182231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin- indolin-származékok előállítására

182231

1 '-allil- és 1 '-benziI-spiro[imidazolidin-4,3 '-indolin]-2,2',

5-triont, e vegyületek farmakológiai hatásáról azonban említés sem történt.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 1'-helyettesített-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására (mely képletben

R1 jelentése 1—12 szénatomos alkil-, fenil-, cinnamil-, dihalogén-cinnamil- vagy naftil-metil-csoport ; vagy adott esetben egy halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoporttal, vagy két azonos vagy különböző halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy két halogénatommal és egy nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport ; és az A benzol-gyűrű adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxinitro- vagy hidroxilcsoporttal egyszeresen, vagy két azonos vagy különböző helyettesítővel, így halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy nitrocsoporttal kétszeresen helyettesítve lehet ; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R1 jelentése metil-, etil-, n-propfl- vagy helyettesítetlen benzilcsoport, úgy az A benzol-gyűrű nem lehet helyettesítetlen).

Az (I) általános képletű vegyületek a spiro[imidazolidin-4,3'-indolin] származékai. E vegyület számozását a (II) képletben mutatjuk be ; a leírásban ezt à számozást alkalmazzuk.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot — éspedig a spiro-kapcsolódású szénatomot — tartalmaznak, ezért racém vagy optikailag aktív formában fordulnak elő, illetve izolálhatok. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és aldóz-reduktáz-gátló hatással rendelkező optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív formák a racemát rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatók elő ; ezek a szakember számára önmagukban ismert módszerek. Az aldóz-reduktáz-gátló hatásnak a leírásban megadott tesztekkel történő meghatározása szintén a szakember tudásához tartozik.

Amennyiben R1 1—12 szénatomos alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, nonil- vagy decil-csoport.

Az A benzol-gyűrű vagy az R1 helyén levő szubsztituens aril-gyűrűje például az alábbi helyettesítőket hordozhatja:

halogénatomok közül fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot;

1—4 szénatomos alkilcsoportok közül metil- vagy etilcsoportot ;

1—4 szénatomos alkoxicsoportok közül metoxi- vagy etoxicsoportot.

Az A gyűrű előnyösen helyettesítetlen lehet vagy alábbi csoportokkal lehet helyettesítve: 4'-klór-, 5'-fluor-, 5'-klór-, 5'-bróm-, 5'-metil-, 5'-metoxi-, 5'-hidroxi-, 5'-nitro-, 6'-klór-, 7'-fluor-, 7'-klór-, 7'-metil-, 7'-etil-, 5',6'-difluor-, 5',6'-diklór-, 4',5'-diklór-, 5',6'-dimetil-, 5'-bróm-7'-nitro- vagy 5'-klór-7'-metiI-heIyettesítés.

R1 jelentése különösen előnyösen egy alábbi csoport lehet : metil-, n-propil-, n-hexil-, n-nonil-, n-decil-, fenil-, cinnamil-, 3,4-dikIór-cinnamil-, naft-1-il-metil-, naft-2- -il-metil-, benzil-, 3,4-diklór-benzil-, 2-fluor-4-bróm-benzil-, 4-metil-benzil-, 2-fluor-4-jód-benzil-. 3-kIór-4- -bróm-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-k)ór-bensil-, 3,4-di-2

__metoxi-benzil-, 3-trifluormetil-benzil-, 2-ciano-berjzil-,

4-ciano-benzil-, 2-fluor-4-bróm-5-nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 3,5-dikIór-4-bróm-benzil-, 2,4-diklór-benzil-, 4-hidroxi-benzil- vagy 3,5-diklór-benzil-csoport.

5 A jelentése előnyösen helyettesítetlen vagy halogénatommal — különösen klóratommal — éspedig különösen előnyösen az 5 '-, 6 '- vagy 7 '-helyzetben helyettesített benzolgyűrű.

Amennyiben R1 egy vagy két halogénatommal helyet- 10 tesített benzilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen 4- •halogén-, 2,4-dihalogén-, 3,4-dihalogén- vagy 3,5-dihaiogén-benzil-csoport, például 4-bróm-, 2-fluor-4-bróm-, ,2-fluor-4-jód-, 3,4-diklór-, 3-klór-4-bróm- vagy 3,5-diidór-benzil-csoport.

15 Az (I) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportjait képezik azok a származékok, melyekben

a) R1 jelentése 1—12 szénatomos alkilcsoport vagy helyettesítetlen benzilcsoport és az A benzol-gyűrű legalább egy halogén-helyettesítőt hordoz ;

10 b) R1 jelentése fenil-, naftil-metil-, vagy cinnamilcsoport, mely utóbbi csoport aromás gyűrűje adott esetben egy vagy két halogén-helyettesítőt hordozhat és az A benzol-gyűrű helyettesítetlen vagy legalább egy halogén-helyettesítőt hordoz ;

15 c) R1 jelentése egy, két vagy három azonos vagy különböző halogén-atomot, egy trifluormetil-, ciano-, hidroxil-, nitro-, metil- vagy két metoxi-helyettésítőt hordozó benzilcsoport és A jelentése helyettesítetlen vagy egy vagy két korábbiakban felsorolt helyettesítőt hordozó 30 benzol-gyűrű

és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös al-csoportját képezik azok a származékok, melyekben R1 és az A benzol-gyűrű jelentése valamely, a korábbiakban 35 előnyösnek jelölt csoport, és gyógyászatilag alkalmas sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik az R1 helyén 3,4-diklór-benzil-, 2- fluor-4-bróm-behzil-, 3-kIór-4-bróm-benziI- vagy 2- 40 fluor-4-jód-benzil-csoportot tartalmazó származékok, melyekben az A benzol-gyűrű helyettesítetlen vagy 5'-fluor-, 5'-klór-, 5'-bróm-, 5',6'-difluor- vagy 5',6'-diklór-helyettesítőt hordoz, és gyógyászatilag alkalmas sóik.

45 Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői a példákban felsorolt vegyületek. Az alábbi vegyületek különösen jelentőséggel bírnak : l'-(3,4-diklór-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion;

50 1 '-(2-fluor-4-bróm-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3 '-indolin]-2,2',5-trion;

í '-(3,4-diklór-benzil)-5 '-fluor-spiro[imidazolidin-4,3 '-indolin]-2,2',5-trion ;

I '-(3-kIór-4-bróm-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3 '-indo- 55 lin]-2,2',5-trion ;

1 '-(3,4-dikIór-benzil)-5 '-klór-spiro[imidazolidin-4,3 '-indolin]-2,2',5-trion;

1 '-(2-fluor-4-bróm-benzil)-5 '-klór-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-tríon ;

60 1 '-(3,4-diklór-benzil)-5 '-bróm-spiro[imidazolidin-4,3 '-indolin]-2,2',5-trion ;

1 ’-(2-fluor-4-bróm-benzil)-5 '-fluor-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion;

T -(3,4-diklór-benzin)-5' ,6'-dikIór-spiro[imidazolidin- 65 -4,3' -indolinJ-2,2',5-trion;