182231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-imidazolidin- indolin-származékok előállítására
5 182231 6 1 '-(3,4-diklór-benziI)-5 ',6'-difluor-spiro[imidazolidin-4,3'-indolin]-2,2',5-trion ; 1 '-(2-fluor-4-jód-benzil)-spiro[imidazolidin-4,3 '-indo-lin]-2,2',5-trion és gyógyászatilag alkalmas sóik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói, például alkálifém- vagy alkáliföldfémsók (például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnéziumsók), alumínium- vagy ammóniumsók vagy gyógyászatilag alkalmas kationt szolgáltató szerves bázisokkal (például trietanolamin) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket kémiailag analóg szerkezetű heterociklikus vegyületek előállítására ismert bármely eljárással előállíthatjuk. Találmányunk szerint az (I) általános képletű új vegyületeket analóg eljárásokkal állítjuk elő. A további képletekben R1 és A jelentése a fent megadott. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy a) valamely (III) általános képletű indoün-2,3-dionszármazékot valamely alkálifém-cianiddal és ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk ; b) valamely (VI) általános képletű vegyületet egy R2X általános képletű vegyülettel reagáltatunk megfelelő bázis jelenlétében (mely képletben R2 jelentése R'-gyel azonos, kivéve a fenilcsoportot és X jelentése halogénatom vagy aril- vagy alkilszulfoniloxi-csoport) ; vagy c) valamely (VII) általános képletű vegyületet (ahol R3 jelentése acil- vagy tri-[l—4 szénatomos alkil]-szililcsoport) ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk ; vagy d) az A benzol-gyűrűben és/vagy az R1 helyén levő benzilcsoporton nitro-helyettesítőt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, az A benzol-gyűrűn helyettesítetlen vagy egyetlen helyettesítővei szubsztituált és/vagy R1 helyén helyettesíteüen vagy egy vagy két helyettesítővel szubsztituált (I) általános képletű vegyületet nitráljuk ; vagy ej az A benzol-gyűrűn klór- vagy brómatommal helyettesített (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, helyettesítetlen A benzol-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületet klórozzuk vagy brómozzuk ; vagy f) az A benzol-gyűrűn és/vagy az R* csoportban hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, a megfelelő, az A benzol-gyűrűn és/vagy az R1 csoportban 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet dezalkilezzük ; kívánt esetben egy kapott racém (I) általános képletű vegyületet egy megfelelő szerves bázis optikailag aktív antipódjával reagáltatunk, a képződő diasztereoizomer só-pár tagjait szokásos módszerekkel szétválasztjuk és az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet a sóból savval történő kezeléssel szokásos módon felszabadítjuk ; kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó bázissal történő reagáltatással sóvá alakítunk (fenti képletekben R1 és A jelentése az 1. igénypontban megadott). Az a) eljárásunk szerint egy (III) általános képletű indolin-2,3-diont valamely alkálifém-cianiddal és ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal reagáltatunk. Alkálifém-cianidként előnyösen nátrium- vagy kálium-cianidot alkalmazhatunk. Megjegyezzük, hogy a) eljárásunk az imidazolidin-2,4 dionok (hidantoinok) előállítására az irodalomból jólismert [Ware E.: Chemical Reviews 46, 422—425 (1950)] Bucherer-Bergs szintézis egyik példája és a reakció egy (IV) általános képletű hidroxi-nitrilen és/vagy egy (V) általános képletű amino-nitrilen keresztül játszódik le. Az aj eljárásunk szerint a (IV) általános képletű vegyületeket izolálhatjuk vagy in situ állíthatjuk elő például egy (III) általános képletű vegyület és hidrogén-cianid reakciója útján, majd a (IV) általános képletű közbenső terméket ammónium-karbonáttal vagy -karbamáttal hozzuk reakcióba. Hasonlóképpen az eljárásnál az (V) általános képletű közbenső terméket izolálhatjuk vagy in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet ammóniával és hidrogén-cianiddal reagáltatunk, majd a közbenső terméket szén-dioxiddal hozzuk reakcióba ; a szén-dioxidot előnyösen ammónium-karbonátból vagy -karbamátból fejleszthetjük. A reakciót előnyösen hígító- vagy oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként például 1—4 szénatomos alkanolokat (például metanolt vagy etanolt) vagy etilénglikolt vagy dietilénglikolt — előnyösen víztartalmú oldószereket — alkalmazhatunk. A reakciót 20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk előnyösen végre. Az ammónium-karbonátot vagy -karbamátot szükség esetén szokásos módszerekkel in situ képezhetjük. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat az indo -kémiában ismert szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. így például az R1 helyén fenilcsoporttól eltérő csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket ölj módon állíthatjuk elő, hogy egy R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületnek megfelelő indolin-2,3-dion 1-helyzetű hidrogénatomját va’amely bázis (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) jelenlétében, 20—40 C°-os hőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban a megfelelő alkil- vagy aralkíl-halogeniddel (például kloriddal, bromiddal vagy jodiddal) tö-ténő reagáltatással a megfelelő alkil- vagy aralkilcsoportra cseréljük le. Az R1 helyén fenilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat például a megfelelő difeni;amin, oxalil-klorid és alumínium-klorid kondenzációjával, a 3 509 149 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk éli. A b) eljárásunk szerint valamely (VI) általános képiéit vegyületet egy R2—X általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése R'-gyel azonos, kivéve a fenilcsoportot és X jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy aril- vagy alkil-s íulfoniloxi-csoport) valamely bázis jelenlétében. Megjegyezzük, hogy előnyösen mintegy 3 mólekvivalens bázist és egy ekvivalens R2—X általános képletű vegyületet alkalmazunk. A reakcióban bázisként előnyösen erős bázisokat alkalmazhatunk (például alkálifém-hidroxidokat, -karbon ttokat vagy -hidrideket, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy nátrium- vagy kálium-hidridet). Az eljárást előnyösen valamely oldó- vagy hígítószerben végezhetjük el. Reakcióközegként alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok felhasználása esetén például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
