182226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(halogénfenil)-szalicilsav-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 182226 Bejelentés napja: (22) 1980. X. 30. (21) (2621/80) Nemzetközi osztályozás : (51) NSZO3 IM p Elsőbbsége: (33) 1979. (32) XI. 2. (31 (90 792) C 07 C 65/05 C 07 C 65/105 C 07 C 63/331 Amerikai Egyesült Államok ORSZÁGOS Közzététel napja: (41) 1983. (42) II. 28.TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: (45) 1986. VI. 30. Feltaláló: (72) Dolling H. Ulf vegyész, Westfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: (73) Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok (54) Eljárás 5-(halogénfenil)-szalicilsav-származékok előállítására í A találmány tárgya javított eljárás 5-(halogénfenil)-szalicilsav-származékok előállítására szalicilsav-alkil-észterek és a megfelelő halogénbenzol-vegyületek oxidativ kapcsolása és a képződő észterek hidrolízise útján. A találmány szerinti eljárással előnyösen 5-(2,4-difiuor-fenil)-szalicilsavat állítunk elő. Ezt a vegyületet a gyógyászatban gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagként használják fel. Olefinek oxidációjához már régóta alkalmaznak palládiumklorid katalizátort. Az ezen a téren szerzett tapasztalatok alapján dolgozták ki az első eljárást aromás vegyületek oxidativ kapcsolására palládiumsók jelenlétében [Smidt: chem. and Ind. 1962. január 13., 54—61. oldal; Van Helden és Verberg: Recueil 84: 1263—1273 (1965)]. Ezt az oxidativ kapcsolási eljárást azóta többféleképpen módosították, és számos hasonló kapcsolási módszert is kidolgoztak [Stephenson és munkatársai: J. Chem. Soc. 3632—3640 (1965); Davidson és Triggs : J. Chem. Soc. 1331—1334 (1968); Iataaki és Yoshimoto: J. Org. Chem. 38 (1), 76—79 (1973); Fujiuara és munkatársai : Bull. Chem. Soc. Japan 43 (3), 863—867 (1970); Arzoumanidis és Rauch: Chemtech, 1973. november, 700—702. oldal; Rudenkov és munkatársai: Kinetika i Kataliz 18 (4), 915—920 (1977)]. Abban az esetben azonban, ha ezeket az ismert módszereket 5-(halogénfenil)-szaIicilsav-származékok előállítására alkalmazzák, szlöchiomctrikus (tehát nem katalitikus) reakció zajlik le, és ezen kívül a kívánt termék 2 igen kis hozammal, nagy mennyiségű nemkívánt melléktermékkel együtt képződik. Az ismert oxidativ kapcsolási módszerek tehát nem alkalmasak 5-(halogénfenil)-szalicilsav-származékok előállítására. Az 5-(halogénfenilj-szalicilsav-származékok halogénbenzol-vegyületek és szalicilsav-alkilészterek közvetlen kapcsolásán alapuló előállításának alapvető problémája az, hogy a halogénbenzol-vegyület reakciókészsége csekély, ezzel szemben a szalicilsav-alkilészler (például szalicilsav-metilészter) rendkívül reakcióképes vegyület. Ezért a reakció során főtermékként a megfelelő bisz(szalici!savészter)-származék — például bisz(metil-szalicilát) képződik. A találmány szerinti eljárással ezzel szemben az 5-(halogénfenil)-szalicilsav-származékokat jó szelektivitással állíthatjuk elő olyan körülmények között, ahol a katalizátor igen hosszú ideig stabil marad. A találmány tárgya tehát javított eljárás az (I) általános képletű 5-(halogénfenil)-szaIiciIsav-származékok — ahol n értéke 1 vagy 2, és X klóratomot vagy fluoratomot jelent — előállítására (III) általános képletű szalicilsav-alkilészterek — ahol R 1 4 szénatomos alkilcsoportot jelent — és (IV) általános képletű halogénbenzol-vegyületek — ahol X és n jelentése a fenti — reakciója és a kapott termék hidrolízise útján. A találmány szerinti eljárással előnyösen a (II) képletű 5-(2,4-difluor-fenil)-szalicilsavat állítjuk elő, és kiindulási anyagokként m-difluor-benzolt és szalicilsav-mctilészterl használunk fel. A találmány szerinti eljárás első lépésében a (III) és 5 10 15 20 25 30 182226
