182226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(halogénfenil)-szalicilsav-származékok előállítására
3 182226 4 (IV) általános képletű kiindulási anyagot nagy stabilitású, jó szelektivitást biztosító, palládium-tartalmú katalizátor-rendszer jelenlétében oxidativ úton kapcsoljuk, majd a kapott alkilésztert a második lépésben a kívánt (I) általános képletű végtermékké hidrolizáljuk. Miként már közöltük, a találmány szerinti eljárásban felhasznált palládium-tartalmú katalizátor-rendszer stabilitása kiváló, és a kívánt terméket jó szelektivitással szolgáltatja. A felhasznált katalizátor-rendszer e két kedvező sajátságának eredményeként a találmány szerinti eljárás hatékonyság és gazdaságosság tekintetében egyaránt lényegesen előnyösebb az eddig ismert módszereknél. A „szelektivitás” megjelölésen azt értjük, hogy a katalizátor-rendszer elsősorban a kívánt termék képződését segíti elő, azaz a kapott termékelegy túlnyomó részében a kívánt végtermékből áll, és csak csekély hányadát teszik ki a nemkívánt melléktermékek. A találmány szerinti eljárásban felhasznált katalizátor-rendszer rendkívül előnyös sajátsága a jó szelektivitás, mert — miként korábban már közöltük — az ismert módon végrehajtott reakciók során az 5-(halogénfenil)-szalicilsav-származékok csak kis részarányban képződnek, és a termékelegy főtömegét a megfelelő bisz(szalicilsav-alkil-észter) teszi ki egyéb nemkívánt melléktermékkel együtt. A „stabilitás” megjelölésen azt értjük, hányszor használható fel az adott katalizátor-rendszer a reagensek átalakítására, mielőtt még elvesztené aktivitását. Miként már korábban közöltük, az ismert palládium-tartalmú katalizátor-rendszerek csak egy ciklusban használhatók fel 5-(halogénfenil)-szaliciIsav-származékok előállítására. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban felhasznált katalizátor-rendszer 200 ciklusban is felhasználható anélkül, hogy inaktiválódna. Nyilvánvaló, hogy egy katalitikus eljárás hatékonysága és gazdaságossága a katalizátor-rendszer szelektivitásának és/vagy stabilitásának növekedésével párhuzamosan fokozódik. Az 1 mól katalizátor felhasználásával előállított kívánt végtermék móljainak számát — ami a katalizátor hatékonyságának mérőszáma — a szelektivitás és a stabilitás szorzata adja meg. A találmány szerinti eljárásban felhasznált katalizátorrendszer katalitikusán aktív komponensként palládiumot (Pd2+) tartalmaz C, 2COO“ általános képletű — ahol a C[ _2 részben C jelentése alkil — vagy (előnyösen halogénnel) szubsztituált alkil-csoport — ligandumokkal (azaz acetát-, propionát-, trifluor-acetát-, triklór-acetát-, pentafluor-propionát- vagy egyéb szubsztituált C[_3 karboxilát ligandumokkal, előnyösen acetát-ligandummal) és Br“, Cl“ vagy F“ ligandummal (előnyösen klorid-ligandummal) együtt. Feltevésünk szerint a katalizátor szelektivitása javítható, ha a katalizátor elektrofil jellegét a ligandumok arányának megfelelő megválasztásával helyes értékre állítjuk be. Tapasztalataink szerint a kívánt szelektivitás biztosítása céljából a Cj_2COO~ ligandum százalékos mólsúly-arányát az összes ligandum mólsúlyához viszonyítva 30% és 60% közötti értékre kell beállítanunk. Amennyiben a katalizátor acetát- és klorid-ligandumot tartalmaz, az acetát-ligandum százalékos mólsúly-arányát a CH3COO-, mól----------------------------100 CHjCOO“, mól+Cl- mól képlet alapján számíthatjuk ki. A halogén-ligandum százalékos mólsúly-arányát úgy kapjuk meg, ha a 100%ból levonjuk a C,_2COO“ ligandum mólsúly-arányát; ennek megfelelően a halogén-ligandum mólsúly-aránya 40—70% lehet. A katalizátor a C[_2COO~ ligandumot és a halogén-Iigandumot célszerűen 1 : 1 mólsúly-arányban tartalmazza. A C(„2COO“ ligandum jelenlétét a legcélszerűbben úgy biztosíthatjuk, ha a katalizátor-rendszerben palládium-acetátot vagy palládium-propionátot használunk fel. A C[_2COO“ ligandum mennyiségét alkálifém-acetát vagy -propionát (előnyösen nátrium-acetát) beadagolásával egészítjük ki a szükséges értékre. Halogén- (előnyösen klorid-) ligandum forrásaként lítium-, nátrium- vagy tetraalkil-ammónium-halogenideket (célszerűen nátrium-halogenideket) használhatunk fel. A második ligandumot ennek megfelelően előnyösen nátriumklorid formában juttatjuk a katalizátorba. A ligandumok forrásaiként természetesen palládium-kloridot és nátrium-acetátot is felhasználhatunk. Megjegyezzük, hogy a katalizátor szelektivitása szempontjából a ligandumok helyes aránya lényegesen döntőbb tényező, mint a ligandum-forrás minősége. A ligandumok helyes arányának beállításával a katalizátor-rendszer szelektivitását a technika állásának megfelelő körülbelül 15%-ról körülbelül 20%-ra növelhetjük. A fentiekben a C[_2COO“ és a halogén-ligandumok helyes arányának szerepét tárgyaltuk. Döntő jelentősége van azonban annak is, hogy a ligandumok és a palládium mólsúly-arányát helyes értékre állítsuk be. Az öszszes ligandum (azaz a Cj_2COO“ és a halogén-ligandum) és a palládium mólsúly-aránya 4:1 és 10: 1 közötti, előnyösen 4: 1 körüli érték lehet. Az acélát- és klorid-ligandumot tartalmazó katalizátor tehát a palládiumot, az acetát-ligandumot és a klorid-ligandumot célszerűen 1:2:2 mólsúly-arányban tartalmazza. 500 mól kiindulási halogénbenzol-vegyületre vonatkoztatva általában 0,1—4,0 mól palládium-katalizátort (előnyösen palládium-acetátot) használunk fel. A katalizátort azonban ennél kisebb vagy nagyobb mennyiségben is alkalmazhatjuk; a katalizátor mennyiségének megválasztását elsősorban gazdaságossági szempontok szabják meg, amelyek nem tartoznak a találmány lényegéhez. A kiindulási anyagokat — azaz a halogénbenzolvegyületet és a szalicilsav-alkilésztert — rendszerint közel sztöchiometrikus arányban (azaz körülbelül 1 : 1 mólarányban) használjuk fel, figyelembe kell azonban vennünk, hogy a kiindulási anyagok legkedvezőbb arányát a reakció kinetikai viszonyai — elsősorban a palládium-tartalmú katalizátor-rendszer által befolyásolt kinetikai viszonyok — szabják meg. A kiindulási anyagok legkedvezőbb mólarányát célszerűen a teljes reakció során fenntartjuk úgy, hogy a reakcióelegybe folyamatosan szalicilsav-alkilésztert vezetünk. A találmány szerinti eljárásban felhasznált katalizátor-rendszer a katalitikusán aktív komponensen kívül promotor-komponensként savat is tartalmaz. Erre 'a célra az ásványi savaknál előnyösebben használhatunk fel szerves savakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, mono-, di- és triklórecetsavat, mono-, di- és trifluorecetsaval, illetve metánszulfonsavat. Szervetlen savként előnyösen perklórsavat alkalmazhatunk. 1 mól palládium-katalizátorra vonatkoztatva promotorként 10—100 mól savat használunk fel. Az ismert eljárások nagy részében katalitikus reakció 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
