182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
15 182224 16 A7.A—C és E példában leírtak szerint a címben szereplő vegyületet (cisz-racemát) állítjuk elő kereskedelmileg beszerezhető 4,4'-diklór-benzofenonból. Olvadáspont 300—301 °C. Elemi analízis : c H N Számított 59,58 5,29 4,09 Talált 59,64 5,06 4,13 A l.D példában leírt művelet helyett a következő eljárást alkalmazzuk : D) 4-(4-Klór-fenil)-7-klór-alfa-tetralon 4,4-Di(4-klór-fenil)-butánsavat (3,5 g, 1,3 millimol) polifoszforsavval (80 g) kezelünk és a keveréket 4 óra hosszat 120 °C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután darált jégre öntjük és a terméket éterrel (3x150 ml) extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 x 100 ml) és vízzel (100 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és szűrjük. Vákuumban bepárolva a kívánt tetralonhoz jutunk (2,2 g, 67% kitermelés). Olvadáspont 106—107 °C. 16. példa Cisz-(1 S) (1 R)-N-metil-4-(4-bróm-fenil)-1,2,3,4- -tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid A 7. A, B és E, valamint a 15.Z) példában leírtak szerint a címben szereplő vegyületet (cisz-racemát) állítjuk elő kereskedelmileg kapható 4-bróm-benzofenonból. Olvadáspont 274—275 °C. Elemi analízis : C H N Számított 57,89 5,43 3,97 Talált 57,48 5,29 3,95. A 7.C művelet helyett a következő eljárást alkalmazzuk: C) 4-(4-Bróm-fenil)-4-fenil-butánsav 4-(4-Bróm-fenil)-4-fenil-3-buténsavat (5,0 g, 15,7 millimol) jégecetben (50 ml) 56,9%-os vizes hidrogén-jodid-oldattal (22,5 ml) és vörös foszforral (4,5 g) kezeljük és a keveréket visszafolyatás és keverés közben 16 órán át forraljuk. A reakciókeveréket ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, telített vizes nátrium-klorid-oldattal (250 ml) hígítjuk és metilén-kloriddal (250 ml) extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal (2 x 100 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát). Vákuumban bepárolva a kívánt butánsavszármazékhoz jutunk, amelyet a következő műveletben további tisztítás nélkül használunk (5 g, olaj, körülbelül 99% kitermelés). 17. példa Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4- -tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid A ) 1 -Hidroxi-1 -(4-metoxi-fenil)-tetralin 4-Bróm-anizolt (25 g, 134 millimol) tetrahidrofuránban (100 ml) oldunk. Magnéziumot (3,24 g, 123 millimol) a fenti oldat kis részletével kezelünk és a reakció megindulásáig melegítjük (55 °C). Az oldat többi részét cseppenként hozzáadjuk a keverékhez, majd 2 órán át 55 °C-on keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és lassan tetrahidrofuránban (100 ml) oldott 1-tetralont (17,92 g, 123 millimol) adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 16 óra hosszat folytatjuk a hozzáadás befejezése után. A reakciókeverékhez étert (200 ml) és vizet (200 ml) adunk. Az éteres réteget elválasztjuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva olajat kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk a következő műveletben (18 g, 58% kitermelés). B) l-(4-Metoxi-fenil)-3,4-dihidro-naftalin l-Hidroxi-l-(4-metoxi-fenil)-tetralint (18 g, 71 millimol) toluolban (250 ml) p-toluolszulfonsavval (5 mg) kezelünk. A kapott oldatot keverés és visszafolyatás közben 16 órán át forraljuk és a képződött vizet Dean— Stark csapdában felfogjuk. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, egymás után 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (100 ml), vízzel (100 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagél kromatoggráfia segítségével, hexán/toluol gradienssel eluálva tisztítjuk. 12 g címben megnevezett vegyületet kapunk (67% kitermelés, olaj). C) l-(4-Metoxi-fenil)-tetralin l-(4-Metoxi-fenil)-3,4-dihidro-naftalint (12 g, 51 millimol) adunk 10% palládium/szén katalizátor (1,0 g) és 250 ml etanol keverékéhez és szobahőmérsékleten, 344,74 kN/m2 hidrogéngáznyomás mellett hidrogénezzük. A reakciókeveréket ezután leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött olajat a következő műveletben további tisztítás nélkül használjuk (11,2 g, 92,5% kitermelés). D) 4-Hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-tetralon l-(4-Metoxi-fenil)-tetralint (11,2 g, 47 millimol) kálium-permanganát (36,7 g) acetonnal (1,6 liter) és vízzel (33 ml) készült oldatában oldjuk és keverés és visszafolyatás közben 16 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, ismét kálium-permanganáttal (36,7 g) kezeljük és keverés és visszafolyatás közben további 16 óra hosszat forraljuk. Ezt az eljárást három teljes reakciócikluson át folytatjuk. A harmadik 16 órás reakcióperiódus után a reakciókeveréket szűrjük, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetátban (200 ml) és az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal (200 ml) mossuk, szűrjük, ismét telített vizes nátrium-klorid-oldattal (200 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk (3,9 g, 23% kitermelés). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
