182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására

17

182224

18

E) N-Metil-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin

4-Hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-tetralint (3,9 g, 13,8 millimol) tetrahidrofuránban (40 ml) lehütünk 0 °C-ra és a hideg oldatot metil-aminnal (5 ml) kezeljük:, majd cseppenként titán-tetrakloridot (1 ml) adunk hozzá. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat abszolút etanolban (20 ml) oldjuk. Az etanolos oldatot nátrium-bór-hidriddel (1,0 g, 26,4 millimol) kezeljük és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban (125 ml) felvesszük. Az etil-acetátos oldatot vízzel (125 ml) és telített vizes nátrium-kloridoldattal (125 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat a következő műveletben további tisztítás nélkül használjuk (3,4 g, 83% kitermelés, cisz- és transz-izomer keveréke).

F) N-MetiI-4-(4-metoxi-fenil)-l,2-dihidro-l-naftil-amin-hidroklorid

N-Metil-4-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftii-amint (1,9 g, 6,9 millimol) (cisz- és transz-izomer keveréke) éterben (50 ml) oldunk és hidrogén-klorid-gázzal kezelünk. Ezután az oldatot vákuumban bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk (1,5 g, 72% kitermelés). Olvadáspont 221—222 T.

G) Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4- 5 -tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid (cisz-racemát)

N-MetiI-4-(4-metoxi-fenil)-l,2-dihidro-l-naftil-amin-hidrokloridot (1,5 g, 4,9 millimol) etanollal (30 ml) 10 és 10% palládium/szén katalizátorral (250 mg) keverünk el és a keveréket 310,2 kN/m2 hidrogéngáznyomás mellett hidrogénezzük. A reakciókeveréket ezután leszűrjük és vákuumban bcpároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva (1% ammónium-hidroxidot tar- 15 talmazó etil-acetát eluenst használva) elválasztjuk a cisz- és a transz-izomert. A cisz-izomert hidrokloridsóvá alakítjuk át, melyet kloroform/éter elegyből átkristályosítunk (221 mg, 15% kitermelés). Olvadáspont 224— 226 °C.

Elemi analízis :

C

H

N

Számított

71,15

7,29

4,61

Talált

70,61

7,52

4,64

25 18—19. példa

A 17. példában leírtak szerint a következő vegyületeket (cisz-racemátok) állítjuk elő 2-bróm-anizolból, ill.

3-bróm-anizolból :

2 általános képletű vegyület

Példa

számú

Olvadáspont

(°C)

Elemi analízis

X

Molekula képlet

számított (°,

0

talált (%)

C

H

N

c

H

N

18

2-och3

247—248

CI8H21ON.HCl. V3 h2o

69,99

2,37

4,53

70,10

7,33

4,76

19

3-0CH3

226—227

c18h21on.hci.'/4h2o

70,12

7,35

4,54

70,29

7,67

4,60

20. példa

Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(2,4-diklór-fenil)-l,2,3,4- -tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid

A 15. példában leírtak szerint a címben szereplő vegyületet (cisz-racemát, olvadáspont 288—289 °C) állítjuk elő 2,4-diklór-benzofenonból.

21. példa

Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-klór-fenil)-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin-hidroklorid

A 17. A, D—F példákban leírt módon a címben megnevezett vegyületet (cisz-racemát) állítjuk elő kereskedésbeli 4-bróm-klór-benzolból és 6-metoxi-l-tetralonból. A17. példa B és C műveletét elhagyjuk. A 17. G művelet helyett a következő eljárást alkalmazzuk :

G) Célvegyület (cisz-racemát)

N-Metil-4-(4-klór-fenil)-7-metoxi-l,2-dihidro-l-naftil-amin-hidrokloridot (1,6 g, 4,8 millimol) etanol/

tetrahidrofurán elegyben oldunk, az oldatot platina-oxid katalizátorral (1,0 g) kezeljük, hidrogén-kloridgázzal telítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten 344,75 kN/m2 hidrogéngáznyomás mellett hidrogénezzük. 45 Az izolált reakcióterméket szabad bázissá alakítjuk át és szilikagélen kromatografálva (1% ammónium-hidroxidot tartalmazó etil-acetát eluenssel) elválasztjuk a cisz- és a transz-izomert. A cisz-izomert hidrokloridsóvá alakítjuk át és etil-acetátból kristályosítjuk (300 mg, 50 19% kitermelés). Olvadáspont 276—277 ’C.

Elemi analízis :

C H N

Számított 63,91 6,26 4,14

Talált 63,60 6,40 3,99.

55

22. példa

Cisz-(IS) (lR)-N,N-dimetil-4-(3-trifluor-metil-fenil)- 60 -1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftil-amin-maleát

A 7. A—D. példákban leírtak szerint a címben megadott vegyületet (cisz-racemát) állítjuk elő 3-trifluor-metil-benzofenonból. Olvadáspont 120—121 "C ; a ve- 65 gyület mólonként V4 mól vizet tartalmaz.

9