182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
13 182224 14 (50 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött szilárd anyagot forrásban levő hexánból átkristályosítjuk (3,2 g, 69% kitermelés). Olvadáspont 74—75 °C. Elemi analízis : C H Számított 79,98 5,45 Talált 80,00 5,66 E) Cisz-(IS) ( 1 R)-N-metiI-4-(4-fluor-fenil)-1,2,3,4- -tetrahidro-1 -naftil-amin-hidroklorid (cisz-racemát) 4-(4-Fluor-fenil)-alfa-tetralont (3,0 g, 12 millimol) toluolban (50 ml) lehűtünk 10 °C-ra és ezen a hőmérsékleten metil-aminnal (2,0 g, 64 millimol) és titán-tetrakloriddal (cseppenkénti hozzáadás, 1,73 g, 9 millimol) kezeljük. A reakciókeveréket 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött szilárd nyers 1-imint metanolban (50 ml) oldjuk, a metanolos oldatot nátrium-bór-hidriddel (1,0 g, 26 millimol) kezeljük és a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva olajos szilárd anyagot kapunk, melyet éterben (200 ml) oldunk. Az éteres oldatot vízzel (3 x 50 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat éterben (200 ml) oldjuk. Az éteres oldatot vízzel (3 x 50 ml) mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), szűr- 5 jük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat szilika - gélen kromatografáljuk etil-acetát(hexán)dietil-amin (16 : 16 : 0,3) eluenst használva a cisz- és a transz-izomer szétválasztása céljából. Először a cisz-izomert eluáljuk és az eluált frakciókat hidrogén-klorid-gázzal kezelve a 10 vegyületet hidrokloridsóvá alakítjuk át. A hidrokloridsót metanol/éter elegyből átkristályosítva 380 mg címben megadott vegyületet kapunk (cisz-racemát, 11% kitermelés). Olvadáspont 281—282 °C. Elemi analízis : 15 C H N Számított 69,98 6,56 4,80 Talált 69,79 6,48 4,78 20 8—14. példa A 2., 3. és 7. példában leírt módon a következő ciszizomer vegyületeket állítjuk elő a megfelelően helyettesített benzofenonokból és — egyes esetekben — a ve- 25 gyületeket enantiomer formáikká választjuk szét : 1 általános képletű vegyület Példa száma Olvadáspont (°C) Elemi analízis X Y Enantiomer (etanol) Molekulaképlet számított <%) talált <%) c H N 1 F C H N F 8 H cf3 Racemát 274—275 0 c18h18nf3. HC1 63,24 5,60 4,10 — 62,98 5,58 4,08 — 9a H cf3 IS 208,5— + 32,8= c18h18nf3. 210 HC1 10a H cf3 ÍR 207—-33,0° c,8h18nf3. 208,5 HC1 11 cf3 H Race-260—261 0 c18h18nf3. 63,24 5,60 4,10 16,67 63,08 5,59 4,11 16,7 mát HC1 12 cf3 Cl Race-253—254 0 C)8H17NF3C1. mát hci.V2 h2o 56,21 4,83 3,59 — 56,12 4,97 3,64 — 13 cf3 Cl IS 228—230 +27,8° Ci8H17NF3C1. HC1 14 cf3 Cl ÍR 228—-28,5" C18H17NF3C1. — — — — — — — — 229,5 HC1 a (+)—10-kámforszulfonsavat és (—)—10-kámforszulfonsavat használunk D-(—)—mandulasav és L-(+)-mandulasav helyett, hogy a 8. példa racemátját a 9., illetve a 10. példa enantiomerjére válasszuk szét. A 8 — 14. példában alkalmazott, megfelelően szubsztituált benzofenon kiindulási anyagokat a 4-trifluor-metil-benzofenon előállítására használt alábbi eljárással állítjuk elő : A) 4-Trifluor-metil-benzofenon 2,91 molos fenil-magnézium-bromid-oldatot (90 ml, 0,26 mól) cseppenként, 45 perc alatt 4-trifluor-metil- 60 -benzonitril (40 g, 0,23 mól) éterrel (400 ml) készült oldatához adjuk és a keveréket 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután jég/víz fürdőben lehűtjük, lassan telített vizes ammónium-klorid-oldattal (150 ml) kezeljük, majd lassan In sósavoldatot 65 (100 ml) adunk hozzá. Az éteres réteget eltávolítjuk és a vizes réteget éterrel (2 x 200 ml) extraháljuk, szárítjuk (magnézium-szulfát), aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 55 vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 200 ml forró hexánból kristályosítjuk (36 g, 62% kitermelés). Olvadáspont 107—108 °C. A vegyület analitikai mintáját hexánból átkristályosítjuk, ennek olvadáspontja 116—118 °C. 15. példa Cisz-(IS) (lR)-N-metil-4-(4-klór-fenil)-7-klór-l,2,3,4- -tetrahidro-1 -naftil-amin-hidroklorid 7
