182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
3 182224 4 optikailag aktív enantiomer formája van, melyeket — az 1-helyzetű szénatomra vonatkoztatva —■ cisz-(lR) és cisz-(lS) enantiomerekként jelölünk meg. Előnyben részesítjük az enantiomer cisz-(lS)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítását. A találmány körébe tartoznak az I általános képletű új antidepresszív hatású vegyületek, a mentális depreszszió leküzdésére szolgáló új gyógyászati készítmények — amelyek fő hatóanyagként valamely I általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban. A találmány szerinti vegyületek in vivo antidepresszív és anorexigén hatást mutatnak emlősöknél, beleértve az embert. Aktivitásuknak legalább egy lényeges része annak a képességüknek tudható be, hogy blokkolják a szerotonin (5-hidroxi-triptamin) szinaptikus felvételét. A találmány szerinti vegyületek elhanyagolható monoamin-oxidáz gátlást mutatnak és alig van antikolinerg és pszichomotoros stimuláló hatásuk. A szív- és érrendszerre gyakorolt hatásuk minimális. „Gyógyászatilag elfogadható” savaddíciós sók alatt olyan sókat értünk, amelyek az alkalmazott dózisokban nem mérgezőek. A találmány szerinti szabad bázisok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisokat egyszerűen különféle ásványi és szerves savakkal kezeljük, amelyek savaddíciós sókat, mint hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, szulfátot, hidrogén-szulfátot, foszfátot, savanyú foszfátot, acetátot, laktátot, maleátot, fumarátot, citrátot, savanyú citrátot, tartarátot, hidrogén-tartarátot, szukcinátot, glükonátot és szacharátot képeznek. Az I általános képletű cisz-izomer vegyületek farmakológiái aktivitásának nagy részéért a vegyületek (1S>-enantiomer formája a felelős. így az I általános képletű vegyületek egyik előnyben részesített csoportját e vegyületek (lS)-enantiomerjei és az (IS)- és (lR)-enantiomerjeik keverékei képezik. Ezt az előnyös csoportot a továbbiakban A csoportnak fogjuk nevezni. Az A csoportba tartozó vegyületek egyik előnyös osztályát azok a vegyületek alkotják, melyekben R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot, W hidrogénatomot és Z 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 3- -trifluor-metil-fenil-, 4-trifluor-metil-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-metoxi-fenil- vagy 3- trifluor-metil-4-klór-fenil-csoportot jelent. E vegyületek blokkoló hatást fejtenek ki a szinaptikus felvételre és ez a hatás szelektív a szerotoninfelvételre nézve, szemben a noradrenalin felvételével. Ez igen fontos farmakológiai tulajdonság, például azért, mert a mai nézeteink szerint a szerotonin szinaptikus felvételének szelektív blokádja előnyös hatású a mentális depresszió bizonyos típusainak kezelésében. Az A csoportbeli vegyületek egy másik előnyös osztályát azok a vegyületek képezik, ahol R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R2 metilcsoportot, W hidrogénatomot és Z 3,4-diklór-fenil-, 3-trifluor-metil-fenil-, 4- klór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 3-trifluor-metil-4-klór-fenil-csoportot jelent. E vegyületekben rendkívül szerencsésen kombinálódik a kitűnő szerotoninfelvételt blokkoló hatás a kiváló szelektivitással. Különösen értékesek a következő vegyületek, akár az (lS)-enantiomer, akár az (IS) (ÍR) racém formákban, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói: cisz-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin ; cisz-N -metil-(4-bróm-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 - -naftil-amin; cisz-N-met il-4-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 - -naftil-amin; cisz-N-metil-4-(3-trifluor-metil-feniI)-l,2,3,4- tetrahidro-l-naftil-amin ; cisz-N-metil-4-(3-trifluor-metil-4-klór-fenil)-l, 2,3,4- -tetrahidro-l-naftil-amin ; cisz-N ,N-dimetil-4-(3,4-diklór-feniI)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin; cisz-N,N-dimetil-4-(4-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin ; cisz-N,N-dimetil-4-(3-trifluor-metil-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin; és cisz-N-metil-4-(4-kIór-fenil)-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin. Érdekes vegyület a cisz-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil-amin (lR)-enantiomerje is, amely meglepően jó noradrenalin- és szeroton in-felvételt gátló hatással rendelkezik. A találmány szerinti vegyületek a szakember előtt ismert eljárásokkal állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben R, hidrogénatomot jelent, és sem X, sem Y nem jelent alkoxicsoportot, a megfelelő szubsztituált benzofenon kiindulási anyagból állíthatók elő az 1. reakcióvázlat szerint. Az 1. reakcióvázlat szerinti szintézisben az első művelet a szubsztituált benzofenonnak dietil-szukcináttal való, bázissal katalizált Stobbe-kondenzációja. A következő művelet hidrolízisből és dekarboxilezésből áll, például hidrogén-bromiddal. A képződött 4,4-diaril-3- -buténsavat redukáljuk, például hidrogéngázzal katalizátor felett, vagy hidrogén-jodiddal és vörös foszforral és így 4,4-diaril-butánsavat kapunk. Ezután gyűrűzárás útján szubsztituált tetralon képződik például hidrogén-fluorid, polifoszforsav (PPA) vagy tionil-klorid, majd alumínium-triklorid jelenlétében. A szubsztituált tetralont savas katalizátor, például titán-tetraklorid jelenlétében megfelelő primer aminnal (H2NR2) kondenzálva 1-iminovegyületet kapunk, melyet azután 1-alkil-aminná (cisz- és transz-racemátok keveréke) redukálunk, például katalitikus hidrogénezéssel vagy fémhidrid-komplex segítségével. Azok a vegyületek, melyekben R, alkilcsoportot jelent és sem X, sem Y nem jelent alkoxicsoportot, szintén a fent vázolt reakcióval állíthatók elő. A szubsztituált tetralont savas katalizátor, például titán-tetraklorid jelenlétében alkalmas szekunder aminnal (NHR,R2) kondenzálva 3,4-dihidro-l-dialkil-amin-vegyület képződik, melyet azután 1,2,3,4-tetrahidro-l-dialkil-aminná (cisz- és transz-racemátok keveréke) redukálunk például nátrium-bór-hidriddel ecetsav jelenlétében. Egyes szubsztituált benzofenon kiindulási anyagok kereskedelmileg beszerezhetők, beleértve 4-klór-benzofenont, 4,4'-diklór-benzofenont, 4-fluor-benzofenont és 4-bróm-benzofenont. A kereskedelmileg nem kapható vegyületek különböző jól ismert eljárásokkal állíthatók elő, így szubsztituált benzoil-kloridot benzollal reagáltatva alumínium-triklorid jelenlétében, vagy (adott esetben szubsztituált) fenil-magnézium-bromidot szubsztituált benzonitrillel reagáltatva. Azokat a vegyületeket, melyekben Rj hidrogénato-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
