182224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antidepresszív, cisz-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil-amin-származékok előállítására
5 182224 6 mot jelent, beleértve azokat a vegyületekct, ahol X vagy Y (vagy mindkettő) alkoxicsoportot jelent, szintén 1- -tetralonból vagy ennek szubsztituált származékából állítjuk elő a 2. reakcióvázlat szerint. A 2. reakcióvázlatban bemutatott szintézis első művelete a tetralon alkalmas Grignard-reagenssel történő reagáltatása, amit hidrolízis követ. A képződött vegyületet savval dehidratáljuk, majd hidrogénezés után l-(szubsztituált fenil)-tetralin vegyületet kapunk (amely adott esetben W szubsztituenst visel). E vegyületet víz jelenlétében kálium-permanganáttal oxidálva 4-hidroxí-1-tetralon-származékot kapunk. E szubsztituált tetralont alkalmas primer aminnal (HjNRj) kondenzálva savas katalizátor, például titán-tetraklorid jelenlétében 1-iminvegyület képződik, melyet azután 1-alkil-aminná redukálunk például fémhidrid-komplex segítségével. A képződött 4-hidroxi-l-alkil-amint savval dehidratáljuk és a dehidratált terméket hidrogénezve 1,2,3,4-tetrahidro-l-alkil-amin vegyületet kapunk (cisz- és transz-racemátok keveréke). Egyes esetekben a fenti szintézis második (dehidratálás) és harmadik (hidrogénezés) művelete elhagyható. Azok a vegyületek, ahol R, alkilcsoportot jelent, ugyancsak a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A 4- -hidroxi-1-tetralon származékot alkalmas szekunder aminnal (HNR,R2) savas katalizátor, például titántetraklorid jelenlétében kondenzálva 3,4-dihidro-4-aril-4-hidroxi-l-dialkil-naftil-amin vegyületet kapunk, amelyet azután l,2,3,4-tetrahidro-4-aril-4-hídroxi-l-dialkiI-naftil-aminná redukálunk például nátrium-bór-hidrid segítségével ecetsav jelenlétében. A szintézis további része változatlan. Egyes — adott esetben szubsztituált — tetralon kiindulási anyagok kereskedelmileg kaphatók, beleértve az 1-tetralont. A kereskedelmileg be nem szerezhető vegyületek jól ismert szintézisekkel állíthatók elő. A fent leírt szintézisek termékei cisz- és transzizomerek keverékei. Ezen izomerek jól ismert eljárásokkal választhatók szét, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton. A találmány szerinti racém cisz-izomer vegyületek (IS)- és (lR)-enantiomerekre való szétválasztását úgy hajtjuk végre, hogy a cisz-racemát szabad bázis oldatát optikailag aktív szelektív kicsapó savval, mint D-(-)-mandulasavval, L-(+)-mandulasavval, (4 )-10-kámforszulfonsavval vagy (—)-10-kámforszulfonsavval kezeljük, miáltal a kevésbé oldódó diasztereomer sóforma kristályos csapadékként izolálhatóvá válik. Az T általános képletű szabad bázisok savaddíciós sói (akár racém, akár optikailag aktív forma) szokványos módszerekkel állíthatók elő; így az amin bázist alkalmas oldószerben elkeverjük a megfelelő savval és a sót az oldószer lepárlásával, vagy pedig kicsapással — a sót nem oldó reagens hozzáadása útján — izoláljuk. Hidrokloridsók könnyen előállíthatok, ha a szerves oldószerben levő amin bázis oldatán hidrogén-klorid-gázt vezetünk át. A találmány szerinti vegyületek antidepresszív aktivitásának és hasonló farmakológiai tulajdonságainak meghatározásához a vegyületekkel a következő próbákat végezzük el : 1. vizsgáljuk egerek úszótartályból való menekülési erőfeszítésére gyakorolt hatásukat [Porsolt-egéren végzett „magatartásbeli kétségbeesés” („behavioral despair”) teszt], 2. egéren in vivo vizsgáljuk az 5-hidroxi-triptofánnal kiváltott viselkedési tünetekre gyakorolt potencírozó (hatásfokozó) képességüket, 3. vizsgáljuk a p-klór-amfetamin-hidroklorid szerotonín-kiürülést okozó hatását antagonizáló képességüket, 4. in vitro vizsgáljuk a szerotonin, noradrenalin és dopamin patkány-agysejtek szinaptikus felvételére kifejtett blokkoló hatásukat B. Koe módszerének alkalmazásával [H. Pharmacol. Exp. Ther. 199/3, 649—661 (1976)] és 5. egéren in vivo vizsgáljuk a reszerpinnel előidézhető hipotermiát (alacsony hőmérséklet) ellensúlyozó képességüket (lásd a 4 029 731. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Mint említettük, a találmány szerinti cisz-izomer vegyületek sikeresen alkalmazhatók antidepresszív hatású gyógyászati készítményekben hatóanyagokként. E készítményekben a találmány szerinti vegyületek cisz-izomer formái mint antidepresszív hatóanyagok orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók anélkül, hogy jelentősebb kellemetlen mellékhatásokat okoznának a betegnél. Általában ezen antidepresszív vegyületeket körülbelül napi 0,3—10 mg/kg testsúly dózisokban alkalmazzuk, bár a kezelendő személy állapotától és a választott sajátos adagolási módtól függően a dózisok szükségszerűen változhatnak. A találmány szerinti vegyületek depresszióban szenvedő betegek kezelésére való felhasználásával kapcsolatban megjegyzendő, hogy e vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazzuk az említett orális vagy parenterálís úton és hogy az alkalmazás egyedi vagy többszöri dózisok útján valósítható meg. Közelebbről meghatározva a találmány szerinti vegyületek számos különféle dózisformában alkalmazhatók, például különböző gyógyászatilag elfogadható közömbös hordozókkal kombinálhatok tabletták, kapszulák, szögletes pasztillák, pirulák, cukorbevonatos pasztillák, porok, permetek, vizes szuszpenziók, injektálható oldatok, elixírek, szirupok és hasonlók formájában. Hordozóanyagokként szilárd hígítókat vagy töltőanyagokat, steril vizes közegeket és különféle nem mérgező szerves oldószereket és hasonlókat használhatunk. Ezenfelül az ilyen orális gyógyszerkészítmények megfelelően édesíthetők és/vagy ízes'thetők különböző, ilyen célokra szokásosan használt szerekkel. Általában a találmány szerinti vegyületeket az ilyen dózisformák körülbelül 0,5—90 súly/,, koncentrációban tartalmazzák a készítmény összsúlyára vonatkoztatva, azaz a kívánt egységdózishoz szükséges elegendő menynyiségben. A találmány szerinti vegyületek különböző polimorf alakokban, azaz különböző kristályos formákban létezhetnek. Orális alkalmazás céljára különböző töltőanyagokat, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és kalcium-foszfátot, és szétesést elősegítő szereket, mint keményítőt — előnyösen burgonya- vagy tápiókakeményítőt —, alginsavat és egyes komplex szilikátokat, továbbá kötőanyagokat, mint polivinilpirrolidont, szacharózt, zselatint, arabmézgát tartalmazó tablettákat használhatunk. A tabletták ezenfelül gyakran síkosítószereket, mint magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is tartalmaznak. Hasonló típusú szilárd készítmények lágy és kemény zselatinkapszulákban is alkalmazhatók; ebben a vonatkozásban előnyös anyag a laktóz vagy tejcukor, valamint a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális úton vizes szuszpenziókat és/vagy elixíreket adagolunk, a hatóanyagot különböző édesítő vagy ízesítő szerekkel, színező anyaggal vagy fes-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
