182204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekahidrokinolinol-származékok előállítására
15 182204 16 Vepyület Olvadáspont fC] 4-[(4-Bróm-fenil)-karbamoi!-oxi]-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-ír<msz-dekahidrokínoil— hidroklorid (ekvatoriális forma) 241 ± 1 (eíil-acetát/metanol) 4-[(3-Klór-4-metiI-feniI)-karbamoil-oxi]-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-íraniz-dekahidrokinolin—hidroklorid (ekvatoriális forma) 229 ± 1 (etil-acetát/metanol) 2. példa 4-Karbamoíl-oxi-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propíl]--fransz-dekahidrokinolin—metán-szulfonát (axiális forma) 15 4 g (0,0114 mól), 1. példában előállított 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-írűnsz-dekahidrokinolin (axiális forma) 30 ml acetonnal készült oldatához sztöchiometrikus mennyiségű metán-szulfonsavat adtunk. A savat annak 20 70%-os vizes oldatának 30 ml 2-propanollal készült oldata formájában adagoltuk. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, és a vizet több, toíuollal végzett, azeotrop desztillációval távolítottuk el. Az olajos maradékot ezután feloldottuk etil-acetátban, majd hagytuk kikristályosodni. Szűrés után a csapadékot etil-acetáttal mostuk. Ily módon 3 g 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-tra«jz-dekahidrokinolin—metán-szulfonátot (axiális forma) kaptunk. 3. példa 4-Karbamoil-oxi-l -[3-(4-fluor-fenoxi-propil]- 35 -fransz-dekahidrokinolin—hidroklorid (axiális forma) a) 1 -[3-(4-Fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-/rű«sz-dekahidrokínolin (axiális forma) 40 12,5 g (0,08 mól) 4-hidroxi-trart.sz-dckahidrokinolin (axiális forma), 19 g (0,082 mól) l-(3-bróm-propoxi)-4- -fluor-benzol és 9 g nátrium-hidrogén-karbonát 100 ml 1- butanollal készült elegyét 48 órán át forraltuk visszafolyató 45 hütő alatt a képződött víz azeotrop eltávolításával. Az ezt követő lépések és reakciókörülmények azonosak voltak az 1. példában leírtakkal. Ily módon 18,5 g l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi- 50 Pwwz-dekahidrokinolint (axiális forma) különítettünk el szabad bázis formában. Kitermelés: 76%. Olvadáspont: 95 ±1 °C. b) 4-Karbamoil-oxi-l -[3-(4-fiuor-fenoxi)-propil]-íröusz-dckahidrokínolin-hidroklorid (axiális forma) 1,2 g (0,0075 mól) fenil-klór-formiátot keverés közben hozzácsepegtettünk 1,5 g (0,005 mól) l-[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-4-hidroxi-/rn«sz-dekahidrokinolin (axiális forma) 0,9 ml pirídinnel és 15 ml benzollal készült oldatához, miközben ügyeltünk arra, hogy a művelet során a hőmérséklet 0 és 20 °C között maradjon. A keverést további 48 órán át folytattuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet nátrium-karbonát vizes oldatába öntöttük. Benzolos extrakció után a szerves fázist dekantálással elkülönítettük. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot 10 ml, ammóniával telített metanollal felvettük. Miután az oldatot 48 órán át tartottuk szobahőmérsékleten, az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot benzolban feloldottuk, majd ezt az oldatot először vízzel, majd híg nátrium-hidroxid oldattal, végül vízzel mostuk. Az oldószert ledesztilláltuk, a maradékot etil-acetáttal felvettük. Az ezt követő lépések és reakciókörülmények azonosak voltak az 1. példában leírtakkal. Ily módon 1,2 g 4-karbamoil-oxi-l-[3-(4-fluor-fenoxi)propilj-traníz-dekahidrokinolin-hidrokloridot (axiális forma) kaptunk. Olvadáspont: 238 ±1 °C. 4. példa Az ismert gyógyszergyártásí technikák szerint az alábbi alkotórészek egyesítésével lágy zselatin kapszulákat állítottunk elő: Alkotórészek mg 4-Karbamoil-oxí-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-r/wwz-dekahidrokinolin-hidroklorid (axiális forma) 100 Kukoricakeményítő 384 Talkum 10 Kolloid szilícium-dioxid 6 5ÖÖ 5. példa Az ismert gyógyszergyártási technikák szerint az alábbi alkotórészekből bevonat nélküli és bevonattal előállított tablettákat állítottunk elő granulálással és sajtolással: a) Bevonat nélküli tabletta Alkotórészek mg 4-Karbamoil-oxi-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]fr®wz-dekahidrokinolin (axiális forma) 100 Tejcukor 128 Poli(vinil-pirrolidon) 12 Nátri um-karboxi-metil-kemény ítő 48 Magnézium-sztearát 4 Talkum 4 300 25 30 55 60 65 8
