182151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolizin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.151 2. ábra: csak Ara-A-val kezelt csoport eredményei, 3. ábra: l-bróra-2-fenll-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizlnnél /hivatk. LB 31400/ kezelt csoport eredményei, 4. ábra: Ara-A és LB 31400 kombinációjával kezelt csoport eredményei. % Az eredmények világosan mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek fokozzák az adenin-arablnozid antivirusos hatását. IV. Toxicitás A találmány szerint vegyületekkel akut toxicitási vizsgálatokat végeztünk egereken. 14 napon át intravénás utón adagolt 20 mg/kg l-bróm-2- -fenil- vagy 1-bróm-2-/4-fluor-fenil/-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizinnel végzett kezelés után halálozás nem volt észlelhető. ' 15OO mg/kg l-bróm-2-izopropil- vagy 2-etil~3-/3,5-dibróm« -4-hidroxl-benzoil/-indolizin tápcsatornán történt adagolása ugyanezt az eredményt adta. Tekintettel a találmány szerinti vegyületek egyéb lehetséges tulajdonságaira, különösképpen figyelemmel kell lenni a fent leirt inhibitor hatásra, amelyet ezek a vegyületek az adenozin-dezaminázra kifejtenek. Mivel ezt a hatást bizonyos ismert vegyületek is kifejtik, például a coformicin és a 2’-dezoxi-coformlcin, amelyek antiparazita tulajdonságokkal is rendelkeznek, maguk a találmány szerinti vegyületek is valószínűleg rendelkeznek antiparazita tulajdonságokkal, amely különösen hasznossá teszi ezeket a vegyületeket a gazdaszervezetek kezelésében. Emeli az értékükét, hogy a találmány szer inti vegyületekgyógyászati alkalmazáskor normálisan olyan gyógyászati vagy állatgyógyászati kompozíció formájában adagolhatok, amely a kívánt kezeléshez alkalmas adagolási egységekben állnak rendelkezésre. így a gyógyászati vagy állatgyógyászati kompozíció lehet orális adagoláshoz alkalmas adagolási egységekben, például bevont vagy bevonatlan tabletta, kemény vagy lágy zselatin kapszula, csomagolt por, szuszpenzió vagy szirup. A kompozíció lehet azonban végbélkúp is. Függetlenül attól, hogy a találmány szerinti kompozíciót milyen alakban szereljük ki, úgy állítható elő, hogy legalább egy /!/ általános képletü vegyületet valamilyen, a gyógyászatban szokásos alkalmas hordozóval, vagy kötőanyaggal, például tejcukorral, keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal, polivinil-pirrolidonnal, alginsavval vagy szilikagéllel keverünk. A következő példákban ismertetjük - nem korlátozó értelemben - a találmány szerinti seljárást az /!/ általános képletü vegyületek előállítására és az azt tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására. 1. példa . .........-........ 2-Metil-3~/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin 101 g /0,73 mól/ 2-metil-indolizin 900 ml diklór-etánnal készült oldatához gyors ütemben hozzáadjuk 284,5 g /0,73 mól/ 3-bróm-4-tozil-oxi-benzoll-klorid 900 ml diklór-etánnal készült oldatát, a hőmérsékletet ezalatt 40°C és 50°G között tartjuk# Az elegyet 20 óra hosszat keverjük, majd szárazra pároljuk. Az igy nyert maradékot 2 óra hosszat 1 1 izopropanollal visszafolyó íj
