182151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolizin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

182151

R

Az adenozln-dezamináa y y hatásának ln vitro

1 k2 inhibiciója /%/

"ïcT^môl5.10“5a6l adenozln adenozln

4-fluor-fenil

Br

Br

H

100

94

fenil

.... “ Cl '

“‘Cl

Cl-57

lzopropil

Br

Br

Br

57

fenil

Br

Br

Br

55

22

fenil

OCH*

Cl

H

82

fenil

OCH^

Br

H-91

2-etil-3-/4-hidroxi-benzoil/~benzofuránnal és 2-fenil-5- -/5,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil/-benzofuránnal végzett összehasonlító kísérletek: azt matatták, hogy ezek a vegyületek adenozin-dezamináz inhibiciója 10“5 mól adenozinnál csak 18 % Illetve 15 %-ot ér el,

A 2-etil-, 2-izopropil- éa 2-n-butil-3-/3’,5-dibróm-4-hidroxi-benzoil/-benzofuránok, valamint a 2-etil-3-/5»5--<li jód-4- -hidroxi~benzoil/-benzofurán teljesen Inaktívnak bizonyultak adenozin-dezamináz-inhibició szempontjából 10~5mól adenozln eaetén. _

10“° mól koncentrációnál az l-bróm-2-fenil- éa az 1-bróm-2-/4-Í1uor-fen il/-5-/3-br óm-4-hidr oxi-benz oil/-indoli z inek már 80 Illetve 86 % lnhlblciót mutatnak ln vitro az adenozin-dezamináz hatásával szemben.

A két fenti vegyület adenozin-dezamináz inhibicióját ép sejtekben úgy ia vizsgáltuk, hogy ascites sejteket /rák II/ •M'C-vel jelzett adenozln jelenlétében inkubáltuk 5*10-5 mól koncentrációnál, éa mértük a képződött 14q tartalmú inozin és hipoxantin mennyiségét. Az adenozln ascites-sejtek hatására bekövetkező dezaminalása 50 %-os inhibiciót mutatott 2.10“^ mól

l-bróm~2-fenil-5-/5*-bróm-4-hidroxi~benzoil/-indolizin és 10-6 mól 1-bróm-2-/4-fluor-fenil—5-/5**bróm-4-hidroxi-benzoil/—indolizin jelenlétében.

B/ In vivő teszt

Ezt a tesztet az adenin-arabinozidnak /Ara-A/ és a találmány szerinti vegyületeknek a HSV-1 /KOS/ vírussal fertőzött nu/nu egerek herpeszea bőrkárosodás ára éa mortalitására való hatásának megállapítására végeztük.

20-25 napos, csecsemőmirigy nélküli meztelen /nu/nu/ egereket beoltottunk intrakután utón 10^i5 prj /foltképző egység/ HSV-1 /KOS/ vírussal. 1 % Ara-A-t és/vagy találmány szerinti vegyületet dimetil-szulfoxidban oldva alkalmaztunk helyileg naponta 4-szer a 0.,1., 2., 5* és 4. napon. Az összes élő egérre számított herpeszea károsodott bőrű /legalább 5-10 mm méretű szövetelhalás/ egerek számát feljegyeztük.

Az eredmény&et az ábrákon szemléltetjük. .

1. ábrái csak dimetil-szulfoxiddal kezelt kontroll csoport eredményei,

12