182143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
1 182.143 2-NH-SOj -, -CHj-NH-CS-NH- vagy -CH3-NH-CO-NH-, ha az X hid-tag az Rí vagy R3 csoporton keresztül kapcsolódik. A fenti szubsztituenseket tartalmazó (I) általános képletü vegyületek sorában is különösen előnyösként emelendők ki azok, amelyekben a 2-hidroximetil-3, 4,5-trihidroxi-piperidil-csoportok a (II) sztereokémiái képletnek megfelelő térbeli konfigurációjúak. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános ícépletű vegyületek az a-glukozidázok, különösen a diszacharidázok igen hatásos inhibitorai. Ezért ezek az új vegyületek értékes gyógyszerek számos különféle anyagcserefolyamat befolyásolására és e tulajdonságuk alapján előnyösen gyarapítják az ilyen téren rendelkezésre álló gyógyszerek választékát. A fenti meghatározásnak megfelelően új (I) általános képletü vegyületek többféle, önmagukban ismert műveleteken alapuló eljárás szerint állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Rj, RJ, R3 és R3 jelentése hidrogénatom és Rí és RJ jelentése az X-híd-taghoz való közvetlen kötés és X jelentése az A—Y-A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CH2- vagy CH2-CH=CH- és Y jelentése {CH2)n-, - (ő)-, és -CH=CH-{Ő)-CH=CH és n jelentése 2 -4, az 1-dezoxinojirimicint valamilyen (IV) általános képletü dialdehiddel - a (IV) általános képletben Z jelentése megegyezik Y jelentésével - reagáltatunk 2:1 mól arányban valamilyen alkálifém-ciano-bórhidrid hidrogéndonor jelenlétében. Ha a fenti eljárás során pentán-1,5-diáit 1-dezoxinojirimicinnel reagáltatunk, akkor a reakció lefolyása a csatolt rajz szerint (A) reakció-vázlattal szemléltethető. A találmány szerinti b) eljárásban olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Rí, Rj, R2, R2 R3 és R3 jelentése hidrogénatom vagy az X hid-taghoz való közve tlen-kötés és X jelentése az A—Y-A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CH2:, -CH2-NH-CO- vagy -CHí-NH-SOí és Y jelentése <CH2)_ - ahol n=l -10, -CH=CH-, -CH2 -CH=CH-CH2 -, XH=CH-CH=CH-,-CSC-, -CsC-CsC-, - —< 0-SOí -Q , -■0--Ó--0-, -o-^>co-nh<:Hí-^V-o-, vagy -S02 -, valamilyen (III) általános képletü vegyület — a (III) általános képletben Rj’ és R3 jelentése hidrogénatom vagy a CH2 -NHa csoport és a -CH2 NH2 csoportok száma 0 vagy 1 lehet és Rí’ jelentése hidrogénatom - valamilyen (V), (V’) vagy (V”) általános képletü alkilező vagy acilezőszerrel - az (V), (V’) és (V’’) általános képletben Rt jelentése aktivált karbon- vagy szulfonsav-csoport, Z jelentése azonos Y jelentésével, R7 jelentése halogénatom, Z’jelentése azonos X jelentésével, Rt jelentése -S02 -csoporttal aktivált kettős kötés, és Z” jelentése -S02 -csoport — reagáltatunk. A fenti meghatározásnak megfelelő (V), (V’) és (V”) általános képletü vegyületek körébe például a következő vegyület-csoportok tartoznak: alkil-halogenidek, szulfonsavészterek, karbonsav-halogenldek, szulfonsav-halogenidek, klór-szénsavészterek és aktivált kettőskötésű olefinek. Ha a találmány szerinti eljárás e változatában szebacinsav-kloridot alkalmazunk kiindulási anyagként, akkor a reakció lefolyása a csatolt rajz szerinti (B) reakció-vázlattal szemléltethető. A találmány szerinti c) eljárásban olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R,, Rj, R3 és R3 jelentése hidrogénatom vagy az X hid-taghoz való közvetlen kötés és R2 és R2 jelentése hidrogénatom és az X híd-tag jelentése az A-Y-A általános képletü csoport, ahol A jelentése -CH2 NH-CO-NH- vagy CH2 -NH-CS-NH- és Y jelentése -(CH2)6 -, valamilyen (III) általános képletü vegyületet - ahol R”, R2’ és R3’ jelentése a már megadott - valamilyen (VI) általános képletü vegyülettel - a (VI) általános képletben Z jelentése azonos Y jelentésével — reagáltatunk. Olyan aszimmetrikus (I) általános képletü vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében Rí, Rj, R2, Rí , R3 és R3 jelentése hidrogénatom vagy az X hidtaghoz való közvetlen kötés és X jelentése az A-B általános képletü csoport, ahol A jelentése -CHí-CH2-, •CHí -NH-CO-, -CHí-CHí-CO-NH- és B jelentése-CH2 -CH2 -, -0- -CHS -, -0- O-CO-NH-CHj, előállíthatók olymódon is, hogy a két trihidroxi-piperidin-egységet több különböző reakciólépésben kapcsoljuk, mimellett a híd-tag második funkcionális csoportját csak a híd-tagnak az első (III) általános képletű vegyülettel való kapcsolása után alakítjuk ki valamely inaktív alakból, vagy pedig olyan második funkcionális csoportot alkalmazunk, amely eltérő reaktivitása folytán csak egy második reakciólépésben, megváltoztatott reakciókörülmények között reagál egy második (III) általános képletü vegyülettel. Egy ilyen eljárásmód azzal jellemezhető, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet - a (III) általános képletben R”, R2 és R3 jelentése hidrogénatom — valamilyen (VII) általános képletü vegyülettel — a (VII) általános képletben R9 jelentése halogénatom, Rio jelentése aldehidcsoport, karbonsav- vagy karbonsavészter-csoport, és Z’” jelentése -CH2 -CH2 -0- 0-, CH2 -CH2 -vagy (VHa) képletü vegyülettel reagáltatunk 1:1 mól arányban alkilezési körülmények között és a kapott (VIII) vagy (Villa) általános képletü vegyületet - ahol R”, RÍ’, RI0 és Z’” jelentése a már megadott — közvetlenül vagy aktivált savcsoportok kialakítása után vagy R10 aldehidcsoport jelentése esetén reduktív körülmények között valamilyen (III) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
