182143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
1 182.143 2 általános képletű vegyülettel - a (111) általános képletben RJ’ Jelentése hidrogénatom és Rj’ és RJ’ hidrogénatom vagy a -CHa-NH3-csoport - reagáltatunk. A találmány szerinti d) eljárás az alábbi példán szemléltethető: ha 1 -dezoxinojirimicint akrilnitrilre addicíonálunk, akkor a megfelelő N-alkilezett vegyületet kapjuk, amely azután hidrogénezéssel a megfelelő aminovegyületté alakítható vagy a megfelelő karbonsavvá szappanosítható el, amint azt a csatolt rajz szerint (D) reakció-vázlat szemlélteti. A fent említett aminovegyületet foszgénnel vagy karbonil-bisz-imidazollal és aminometil-l-dezoxinojirimicinnel való reagáltatás útján alakítjuk a megfelelő (I) általános képletű végtermékké, míg a fent említett karbonsavat ciklohexil-karbodiimiddel és 1-aminometíl-2-dezoxinojirimicinnel alakíthatjuk át "à kívánt végtermékké. A találmány szerinti e) eljárásban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében R,, RJ, R2, RJ, Rj és RJ jelentése hidrogénatom vagy X híd-taghoz való közvetlen kötés, és X jelentése A—Y—A általános képletű csoport, ahol A jelentése (-CH2 -CHí'CO-NHri csoport és n jelentése 0 vagy 1, Y jelentése -(CHîV vagy O valamilyen (Villa) általános képletű vegyület - a (Villa) általános képletben R” és RJ’ jelentése hidrogénatom valamilyen (Vlllb) vagy (VIIIc) általános képletű vegyületté - a (Vlllb) és (VIIIc) általános képletben Rí’ és RJ’ jelentése a már megadott — alakítunk és a (Vlllb) általános képletű vegyületet — a (Vlllb) általános képletben R’,’ és RJ’ jelentése a már megadott - valamilyen (IX) általános képletű vegytilettel - a (IX) általános képletben Z,v Jelentése azonos Y jelentésével — reagáltatjuk 2:1 mól arányban vagy a (VIIIc) általános képletű vegyülettel a (VIIIc) általános képletben R” és Rj’ jelentése a már megadott reagáltatjuk 1:1 mól arányban. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott piperidin-származékok, az 1-dezoxinojirimicin, 1-amino-metil-l-dezoxinojirimicin és 1- -ciano-l-nojirimicin az EP -OS 947 európai szabadalmi közrebocsátási iratból már ismertté vált vegyületek. Az 5-aminometil-l-dezoxinojirimicin katalitikus hidrogénezéssel (Raney-nikkel, 3,5 bar HJ( oldószer: rvíz) állítható elő 2,6-amino-2-hidroximetil-2,6-diezoxi-L-idohexonsav-nitrilből; ez utóbbi vegyületet az ismert 6-amino-6-dezoxi-L-szorbofuranóz-hidroklorid-monohidrátból állíthatjuk elő, nátrium-cianiddal 0,5 n sósavban, szobahőmérsékleten történő reagáltatás útján. Ugyancsak ismeretesek vagy ismert módszerekkel előállíthatók a fenti piperidin-származékok N-alkilezésére alkalmazható karbonilvegyületek, alkil-halogenidek és szulfonsavészterek. Ismeretesek továbbá, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő a fenti piperidin-származékokkal való reagáltatásra a találmány szerinti eljárásban alkalmazott reakcióképes savszármazékok Is. A reduktív alkilezési reakciókhoz hidrogén-donorként katalitikusán gerjesztett hidrogén alkalmazható. Katalizátorként elsősorban Raney-nikkel jön tekintetbe, alkalmazhatók azonban nemesfém-katalizátorok Is. A reakciót általában 1 atm és 150 atm közötti hidrogén-nyomáson, 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Oldószerként főként protikus, poláros oldószerek, különösen alkoholok alkalmazhatók. Hidrogén-donor Jellegű redukálószerként alkálifémcianobórhidrideket alkalmazunk, előnyös a nátrium-ciano-bórhidrid. A reakciót általában szobahőmérsékleten folytathatjuk le, adott esetben azonban előnyös lehet a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozni. Ezt az eljárást áltálában valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le. Bár alkalmazhatók vízmentes aprotikus oldószerek is, rendszerint célszerű valamely protikus oldószer alkalmazása. Ilyen oldószerként különösen a rövidszénláncú alkoholok használhatók előnyösen. Alkalmazható azonban oldószerként víz vagy valamely vizes rövidszénláncú alkanol (például vízmentes metanol vagy etanol) vagy más vizes oldószer-rendszer, például vizes dimetil-formamid, vizes haxametilfoszforsav-triamid, vizes tetrahidrofurán vagy vizes etilénglikol-dimetiléter is. Az eljárást rendsze rin* az 1 és 11 közötti pH-tartományban előnyösen a 4 és 7 közötti pH-tartomány ban folytatjuk le. A piperidin-származékok alkil-halogenidekkel való reakcióját poláros, protikus vagy aprotikus oldószerekben, célszerűen valamely savmegkötőszer jelenlétében, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Előnyösen dimetil-formamid és víz elegyében, ezüst-oxid savmegkötőszerként való alkalmazásával, vagy dimetil-formamidban kálium-karbonát jelenlétében folytatjuk le a reakciót. A piperidin-származékoknak a reakcióképes savszármazékokkal való reagáltatását poláros protikus vagy aprotikus oldószerekben végezzük. Adott esetben savmegkötőszert is adunk a reakcióelegyhez. A reakcióhőmérséklet -70 °C és az oldószer forráspontja között lehet. Előnyös oldószer karbonsav-kloridokkal való reagáltatás esetén az ecetsav, metanol és víz elegye; savmegkötőszerként ilyen esetekben előnyösen valamely szerves bázis, például trietil-amin alkalmazható. A piperidin-származékok izocianátokkal való reagáltatásához oldószerként előnyösen etil-acetát, metanol és víz elegye, szulfonsav-kloridokkal való reagáltatáshoz pedig oldószerként dimetil-formamid, savmegkötőszerként pedig kálium-karbonát alkalmazható előnyösen. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban különösen a következő indikációk esetében alkalmazhatók: praediabetes, gastritis, obstipatio, a gyomor-béltraktus fertőzései, meteorismus, flatulentia, karies, atherosklerosis, magas vérnyomás, különösen pedig kóros elhízás, diabetes (cukorban) és hyperlipaemia (a vér magas zsír-szintje). A gyógyszerek hatás-spektrumának kiszélesítése céljából ajánlatos lehet a glükozid-hidrolázok inhibitorainak egymással való kombinálása, amikoris oly glükozid-hidroláz-inhibitorokat kombinálunk egymással, amelyek egymás hatását kölcsönösen kiegészítik. Ebből a célból akár a találmány szerinti különböző inhibitorokat kombinálhatunk egymással, akár valamely találmány szerinti inhibitort valamely más, már ismert inhibitorral kombinálhatunk. így például előnyös lehet valamely e találmány szerinti szacharáz-inhibitort valamely ismert amiláz-inhibitorral kombinálni. Bizonyos esetekben előnyös lehet a találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
