182127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa-béta-laktám-dikarbonsav antibiotikum d-szeszkvi-nátriumsójának előállítására
182.127 ton szolvatâlja. A szolvátban az aceton ég a szeszkvinátriumsó aránya körülbelül 1:1. Az aceton lazán kötődik a azeszkvisó kristályaihoz ég vákuumban párolva nagyrészt eltávolitható. Az eljárásban használt aceton egyrészt oldódásgátló anyagként szolgál, másrészt a kristályokat szolvátburokkal veszi körül és ezáltal elősegiti a kristályos szeszkvinátriumsó képződését. A D-szeszkvinátriumsó tisztasága átkristályositással növelhető, Például a D-szeszkvinátriumsót vizben oldjuk és az oldatot a zavarosodási pontig acetonnal higitjuk. Kristályosodé-* si hőmérsékleten tartva a D-szeszkvisó acetonnal szolvált kristályos tűk alakjában újra kiválik. A találmány szerinti eljárás L-epimertől alapvetően mentes, kristályos D-szeszkvinátriUmsót eredményez. Az "L-epimer-* tői alapvetően mentes” meghatározás olyan kristályos szeszkvinátriumsóra vonatkozik, amely 90% vagy ennél több D-epimer formát tartalmaz. Mint említettük, a D- és az L-epimer arányát a kristályos szeszkvinátriumsóban nagynyomású folyadékkromatográfiával /HPLC/ határozzuk meg. A használt HPLC-rendszer a következő: Oszlop: Water’s Associates Bonapak C-18 Átfolyási sebesség: 3 ml/perc Oldószer: 100 rész 0,ln ammónium-acetát, 100 rész metanol Minta-oldószer: foszfát-puffer, pH 7,4 Minta-koncentráció: 1 mg/ml Minta-térfogat: 10 mikroliter. A következő példák tovább ismertetik a találmány szerinti eljárást. ' 1. példa 0,5 g oxa-beta-laktám-dikarbonsav és 0,5 g amorf dinátriumsó keverékét 1,5 ml vizben oldjuk és részletekben, szobahőmérsékleten enyhe zavarosság megmaradásáig acetont adunk az oldathoz. Az oldatot lehűtjük, D-szeszkvinátriumsókristályokkal beoltjuk és néhány óráig körülbelül -20°C~on tártjuk. A hideg oldatból kivált kristályos D-szeszkvinátriumsót leszűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban száritjuk, A megszáritott tükristályok súlya 0,257 g. A kristályok bomlás közben 175- -180°C-on olvadnak meg. HPLO-elemzés szerint a kristályos anyag 93% D-epimerből és 7% Lrepimerből áll. 2. példa 2,5 g D,L-oxa-beta-laktám-dinátriumsót és 2,5 g D,L-oxa-beta-laktam-dikarbonsavat 5 ml vizben oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten a zavarosodási pont eléréséig acetonnal higitjuk; Az enyhén zavaros oldatot -20°G-ra lehűtve kristályosítjuk. A kristályos D-oxa-beta-laktám-szeszkvinátriumsót szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és száritjuk. A száraz kristályok súlya 2,77 g» A szürletet a zavarosodási pontig acetonnal higitjuk és -20°C-on tartjuk. Újabb 0,249 g D-szeszkvinátriumsó válik ki’. A kristályos termék 7,7% vizet /Karl Fischer eljárás szerint/ ég.. 96,7% „D-epimert /HPLC alap4án/.^tjartalm§z..
