182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182 052 tetrahidrofuránban feloldva 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2- -/szin/-metoxiiminoacettil-klórid oldatot kapunk. Másfelől, 3,143 g 7-atnino-3-acetilacetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat és 2,20 g trietilamint oldunk 50 ml 50 %-os vizes tetrahidrof uránban, majd cseppenként, jéghütés és keverés mellett hozzáadjuk az előzőek szerint készitett savklorid oldatot. Az elegyet jéghütés mellett 2 óráig keverjük, majd vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját higitott sósavoldattal 2,0-re állitjuk be és etil-' acetáttal exptraháljuk. Az etilacetátos fázist telitett konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal száritjuk.Az etilacetátot ledesztilláljuk, és a maradékhoz étert adunk. A keletkezett kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. 4,168 g 7r[?-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido] - -3-acetilacetoximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR spektrum /60 MHz, dg-DMSO/: 2,14 ppm/3H, szinglett, -C-CH-*/, 3,60 ppm/4H, széles szinglett, -C-CH0-C~ a 3 a 8 2-CH2/, 5,86 ppm/3H, szinglett, OCH^/, 4,34 ppm/2H, szinglett, CICHgCO/, 4,91 ppm/2H, kvartett, 3-CH2/, 5,13 ppm/lH, dublett, 6-H/, 5,80 ppm/lH, dublettx2, 7-H/, 7,40 ppm /1H, szinglett, tiazol 5-H/. 17. példa 20 ml dimetilacetamidban 4,00 g 7- 2-/2-klóracetamidotiazol-4-i l/-2-/szin/-met oxiiminoacetaniido .^-3-aceti lacet oxime ti 1- -3-cefem-4-karbonsavat oldunk, amit a 16. példa szerint készítettünk, majd 1,06 g tiokarbamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 óráig keverjük, és ezután 100 ml étert adunk hozzá. A képződött olajos csapadékot elkülönítjük és 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát oldatban feloldjuk. Az oldatot liofilizáljuk és a porszerü terméket 50 ml metanolhoz adjuk. Az oldhatatlan részt leszűrjük, a szürletet pedig 300 ml éterhez adjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítve, 3,150 g nátrium-7-/2-/2-aminőtiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido/-3-acetilacet oxime ti 1-3-cefem-4-karboxilátót kapunk. A fenti termékből 933 mg-ot, 350 mg l-/2-N,N-dimetilamino~ etil/-lH-tetrazol-5-il-tiolt és 168 mg nátriumhidrogénkarbonátot oldunk fel 10 ml vizben. Az elegyet 55 °C-on 1 óráig keverjük, majd közvetlenül egy Amber lit XAD-2-ve1 töltött.oszlopon át megtisztítjuk. A művelet során 170 mg nátrium-7-l2-/2-aminotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamido_; -3-/l-/2-N,N-dimetilaminoetil/-lH-tetrazol-5-i1/-tiometi1-3-cefem-4-karboxilátót kapunk, fehér por alakjában. Az NMR spektrum és más tulajdonságok alapján ez a termék azonosnak bizonyult a példa szerint előállított termékkel. A következő táblázat az előző példák szerint előállított vegyületek védő hatását mutatja /ED(-n, rag/kg/ fertőzött egereknél. Minta száma Adagolás módja ED50 /mg/kg/ 1. SC 0,111 /CER : 1,25/ 7. orális 0,11 /CEX : 2,51/ 9. orális 0,27 /CEX : 2,51/ 35
