182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182.052 A vizsgált állatok: him egerek /ICR/SLC/ dózisonként!, csoportokban 5-5 egér Fertőzés: E.coli 0-111-el intraperitoniálisan Megfigyelési periódus : 7 nap / / ; kontroll SC = szubkután CER = cefaloridin /XXIII/ képletü vegyület CEX = cefalexin /XXIV/ képletü vegyület 18. példa 55»6 g 2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiimi~ noecetsavat 600 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 24,5 g trietilamint adva oldatot kapunk. Jéghütés és keverés mellett 41,8 g foszfor-pentakloridot adunk két részletben az igy kapott oldathoz. 5 perc múlva a jéghütést eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékhoz 1 liter hexánt adunk, majd kétszer dekantáljuk. 600 ml vízmentes tetrahidrofurán hozzáadása után a kicsapódott trietilamin-hidrokloridot leszűrjük. A szürlet 2-/2-kloracetamidotiazol-4-i1/-2- -/szin/-metoxiiminoaceti1-kloridot tartalmaz tetrahidrofuránban oldva. Másrészről, 54,7 g 7-amino-3-karbamoilmetil-3-cefem-4- karbonsavat 400 ml viz és 400 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk, és jéghütés mellett 61 g trietilaminnak a hozzáadásával hogogén oldatot készítünk. Az előzőek'szerint készített savklorid-oldatot jéghütés mellett cseppenként hozzáadjuk ehhez az oldathoz, 30 perc leforgása alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd telitett konyhasóoldatot adunk hozzá. Az elegy pH-ját hígított sósavval körülbelül 2-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist telitett konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és betöményitjük. 97,3 g 7-[2-/2-klóracetamidotiazol-4-il/-2-/szin/-metoxiiminoacetamidój-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Az NMR spektrum és egyéb tulajdonságok alapján a termék azonosnak bizonyult, a 6. példa /l/ részében leírtak szerint készített termékkel. NMR spektrum /60 MHz, dg-DMSO/: 3,56 ppm/2H, széles szinglett, 2-CH2/, 3,93 ppm/3H, szinglett, OCH^/, 4,35 ppm/2H, szinglett, CICHgCO/, 4,78 ppm/2H, kvartett, 3-CH2/, 5,19 ppm/lH, dublett, 6-H/, 5,84 ppm/lH, dublettx2, 7~H/, 6,56 ppm/2H, szinglett, OCONHg/, 7,46 ppm/lH, szinglett, tiazol 5-H/. 2/ A példa /l/ része szerint készített termékből 97,3 g-ot feloldunk 500 ml N,N-dimetilacetamidban és jéghütés mellett 31,2 g tiokarbamidot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 óráig keverjük^ majd 2 liter étert adunk hozzá és a keletkezett olajos termeket elválasztjuk. Ezt az olajszerű terméket 300 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-ját 7-re állítjuk be nátrium-hidrogénkarbonáttal. A kapott oldatot Amberlit XAD-2-vel töltött oszlopon engedjük át. Ezután a tisz-36
