182051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrapeptid-hidrazid-száramzékok előállítására

182.051

A találmány tárgya eljárás uj fájdalomcsillapító hatása tetrapeptid-hidrazid-szármázékok előállítására.

Hughes és munkatársai a malac agyából általános néven enkefalinnak nevezett pentapeptideket izoláltak, amelyek intracerebrális adagoláskor morfinoraimetikus aktivitásuak, és amelyeket sorrendben a következő képlettel adnak meg: H-TYR-GLY-GLY-FHE-MET-0H és a H-TYR-GLY-GLY-PHE-LEU-OH /Nature 238.577. 1975/* Bár ezek a vegyületek morfinomimetikus hatásúak abban az esetben, ha közvetlenül intracerebrálisan adagoljuk őket, ez a fájdalomcsillapító hatás nem jelentkezik intravénás adagoláskor. .

A ,3-endorfin a /.5-lipotropin karboxil-terminális végéről hasítható le, és ha intravénásán adagoljuk, úgy jelentős fájdalomcsillapító hatású; mivel azonban ez a vegyület 31 aminosavból álló polipeptid, szerves kémiai eljárással rendkívül nehézkes lenne belőle nagy mennyiségben felhasználható gyógyszert előállítani. Kutatásokat végeztünk a gyakorlatban előnyösen használható stabil és intravénásán vagy .szubkután adagolható kifejezett fájdalmat csökkentő vegyületek, felfedezésére és úgy találtuk, hogy • bizonyos tetrapeptid-szár.mazékok kielégítik a fenti várakozást. A felfedezést további kutatások követték, ezen kutatások eredményeit a jelen szabadalmi leírásban közöljük.

A találmány tárgya eljárás az I általános képletü tetrapeptid-hidrazid-származékok és ezek savaddiciós sóinak előállítására, ahol az általános képletben

i/ Rp és hidrogénatom, X jelentése D-Leu és -R^ hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy ii/ R-^ és R^ jelentése hidrogénatom, X jelentése D-Nva,D-Gln,

D-Glu/OCHj/, D-Phe, D-Iys, D-LYs/Cl-z/, D-s'er vagy D-his

és R^ 2-5 szénatomos alksnoilcsoport, vagy

iii/ R^ hidrogénatom, R^ metilcsoport, X jelentése D-met/Og/

és R^ 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy

iv/ Rx és Rj hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése

_____D-Ala és R^ hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-,

4-5 szénatomos alkenoil- vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, mely utóbbi adott esetben hidroxilcsoporttal vagy ómega-helyzetben halogénatommal, amino-, acetil- vagy rövidszénláncu alkoxi-csoporttal lehet helyettesítve, vagy

v/ R^ és R^ hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése

D-Met/0/ és R^ hidrogénatom, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, mely utóbbi ómega-helyzetben halogénatoramal, hidroxil-, oxo-, acetil-, metiltio-, metilszulfoxid- vagy rövidszénláncu alkoxi-csoporttal lehet helyettesítve.

A találmány értelmében az I általános képletü tetrapeptid-hidrazid-származékok előállítására úgy járunk el, hogy egy I általános képletü, a peptidkémiában szokásos N-terminális védőcsoporttal, valamint adott esetben a tirozin hidroxilcsoporbján, az X aminosav oldalláncán és/vagy a C-terminális alkanoil-hidrazino-csoportjár\ valamely, peptidkémiában szokásos védő-2