182050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,6-di-O-(aminoglikozil)-1,3-diaminociklitolok 1-N-szubsztituált származékainak előállítására
182.050 A kiindulási aminoglikozidok hidroxiltól eltérő csoportokkal is szubsztituálva lehetnek, és heteroatomokat is tartalmazhatnak, feltéve hogy ezek nem reagálnak átmeneti fémsókkal vagy az acilező reagensekkel. így a találmány szerinti kiindulási szerves poliamino-vegyületek előnyösen nem tartalmaznak szulfhidril- és merkaptil-csoportokat. Az,1-N-szubsztituált 4,6-di--0-/aminoglikozil/-l,3-diaminociklitolok és előállításuk a 170,513, 173,534 és 175.673 számir magyar szabadalmi leírásokból, az 1 528 930 számú brit szabadalmi leírásból, a 4 178 437 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a Journal of Antibiotics 30, 843- -846 /1977/ közleményből ismertek. Az aminociklitol-aminoglikozid szakterületen állandóan kutatják az aminoglikozid-antibiotikumok kémiai átalakításait fokozott antibakteriális hatással és/vagy szélesebb antibákteriális spektrummal rendelkező uj származékok előállítása céljából. Ezen átalakítások legtöbbje többlépéses, alacsony hozamú eljárás, amelyben néhány kezdeti lépés pusztán csak aminoés/vagy hidroxil-csoportok blokkoló csoportokkal történő védését szolgálja a fő kémiai átalakítási lépés kivitelezése előtt, hogy növeljek a kívánt átalakulási termék hozamát. A jelen eljárással a védést igénylő aminocsoportokat kitűnő hozammal szelektive blokkoljuk egy egyszerű "kétlépéses - egy edényes" eljárásban. A találmány szerinti uj eljárással lehetséges, hogy könynyen állítsunk elő jó hozamokkal "kétlépéses-egyedenyes" eljárással olyan szelektive blokkolt aminoglikozid antibiotikum származékokat, mint a 4,6-di-0-/aminoglikozil/-l,3-diamino-ciklitol-származékok 2*,6’-di-N-acil-, 3,6*-di-N-acil-, 3,2* ,6*-trí-N-aCil- és 3,2,-di~N-acil-származékait, amelyek eddig mind ismeretlenek voltak, és amelyek értékes intermedierek a megfelelő aminoglikozid antibakteriális hatású átalakítási termekei előállításánál. Egy különösen előnyös eljárás az, amivel egy 4,6-di-0- -/aminoglikozil/-l,3-diaminociklitol, mint a sziszomicin, tobramicin, verdamicin, gentamicin C-^, gentamicin Cla és gentamicin 02 valamely 3,2*»ó’-tri-N-acilszármazékát állítjuk elő, amelyek értékes intermedierek a megfelelő 1-N-alki1-aminoglikozidok előállításánál /a 3,2* és 6*-helyzetű N-acil-csoportok • .eltávolítása után/, amelyek a 4,002?742 sz. amerikai egyesült : ;államokbeli szabadalomban leirt értékes antibakteriális szerek. Az előbbi 3,2*,6*-tri-N-acil~sziszomicinek, különösen a 3,2,,6*p-tri-N-acetil-sziszomicin, nagyjelentőségű intermedierek az 1- -N-etil-sziszomicin, egy hatásos antibakteriális szer előállításánál. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során azt találtuk, hogy átmeneti fémsó komplexek keverékei néha előnyösen alkalmazhatók szelektive 1-N-acilezett aminoglikozidok jó hozamainak elérésére, ügy véljük, hogy ez annak következménye,hogy egyes átmeneti fémsok bizonyos hozzáférhető, szomszédos amino/ /hidroxil-csöpört párokkal erősebben kötött átmeneti fémsó kompléxeket képeznek, mint más átmeneti fémsók. így, amikor 3*2»,6»-tri-N-acetil-sziszomicint állítunk elő, jobb hozamokat kapunk, (ha az eljárást úgy végezzük, hogy kétértékű átmeneti fémsóként ;nikkel/II/-acetát és réz-acetát ekvimoláris elegyét haszná^uk, Jaz átmeneti fémsók összes moláris ekvivalense a sisomicinének négyeeereee/«TMA&-igy~kapóbb-kihozabal legalább az elméleti 90%-a, 7
