182020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7ß-amino-tiazolil-acetamido-3-cefem-4-karbonsav előállítására
182.020 sós módon az anion- és N-halogénvegyület-képző reakció körülményei között végezzük, mimellett metanol jelenlétében dolgozunk és az acil-imino-vegyület helyett közvetlenül a 7o£-metoxi*-cefem-vegyületet kaphatjuk. Szokásos módon olyan /I/ általános képletü vegyületből indulunk ki, ahol R, hidrogénatom és a funkciós csoportok védett formában vannak jelen, ezt a vegyületet felesleges mennyiségű anionképző szerrel, például litium-etiláttal vagy fenll-litiummal, reagáltatjuk metanol jelenlétében, utána N-halogénező szerrel kezeljük, például terc-butil-hlpoklorittál hozzuk reakcióba, és igy közvetlenül a kívánt /I/ általános képletü vegyületet kapjuk, ahol Rs metoxicsoport és a funkciós csoportok védve vannak. A metanolt utána is hozzáadhatjuk, mimellett a dehidrohalogénezést és a metanol-hozzáadást magasabb hőmérsékleten végezzük, mint az anion- és N-halogénvegyület-kéçzô reakciókat, például körülbelül 0 C° és -20 0° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Szükség esetén zárt edényben és/vagy közömbösgáz, például nitrogéngáz, légkörben hajtjuk végre a reakciókat. II. Utólagos átalakítás E^y A hidroxi-imlno-metilén-csoport karbamoilezését vagy metilezesét valamely /I/ általános képletü vegyületben önmagában ismert módon valamely karbamoilező, illetve metilező szerrel való kezeléssel végezzük, A kiindulási anyagban a hidroxi-imino-csoporton kivül valamennyi adott esetben jelenlévő további funkciós csoport előnyösen védve van. Alkalmas karbamoilező szerek például az R.-NOC általános képletü izoclanátok, ahöl R. 1-6 szénatomos alkll-csoportot, 3-7 szénatomos cikloalkilcsöportot, 7-10 szénatomos aril-alkil-csoportot vagy 6-10 szénatomos aril-csoportot jelent. ÏÏ karbamoilezést valamely közömbös oldószerben vagy anélkül és adott esetben katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas közömbös oldószerek például a ketonok, igy az aceton, dietil-keton vagy a metil-etil-keton, nitrilek, igy az acetonitril, éterek^ igy a dietiléter, dioxán vagy tetr ahid r of urán, amidok, igy a dimetil-formamid, dimetil-acetamidj észterek, igy az etil-acetát, adott esetben halogénezett szénhidrogének, igy benzol, toluol, klór-benzol vagy metilén-klorid, és hasonló közömbös oldószerek. Alkalmas katalizátorok a tercier aminok, igy a tri-/rövidszénláncu/-alkil-aminok, például a trietil-amin, a /rövidszénláncu/-alkil-/rövidszénláncu/-cikloalkil-aqiinok, igy az N,N-dimetil-ciklohexil-amin,N,N-diet il-ciklohexil-amin, N-metil-diciklohexil-amin, vagy a ciklusos aminok, igy az K-metil-morfolin, N-etil-morfolin, N-metil-piperidin vagy a piridin, vagy a tercier diaminok, igy az N,N,N’,N’-tetrametil-l,3-piopán-diamin vagy az »N’-tetrametil-lj^-bután-diamin és hasonlók. A karbamoilezési reakciót hűtés vagy melegitéa közben körülbelül -30 C° és körülbelül +100 0° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 10 - 50 G°-on hajtjuk végre. Alkalmas metilező szerek például a diazometán, a metanol reakcióképes észterei ? igy a metil-halogenidek, például a metil-jodid, szulfonsaveszterek, például a metán-szulfonsav-. trifluor-metán-szulfonsav-r vagy a p-toluolszulfonsav-metilészter, vagy a kénaavészterek, például a dimetil-szulfát, dimetil-acetálok, például a 2,2-dimetoxi-propán, az ortoészterek, pél17
