182013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-PgI 2 és analógjai előállítására
182.013 zó I általános képletü vegyületeket a Q helyén 1-4 szénatomös alkilcsoportot tartalmazó I általános képletü. észterekből vizes lúgos hidrolízissel /elszappanosltással/ nyerhetjük. Hidrollzáló szerként használhatjuk az alkáli-* és alkáliföldfémek hidroxidjainak vizes oldatait 0-100 °0 kozott, a sókat liofilizálás után izolálhatjuk. A sók vizes oldataiból óvatos savanyítással " felszabadíthatok a karbonsavak, amelyek szerves oldószerekben oldva alifás és aromás aminokkal további sókká alakíthatók. A találmány szerint előállított 7*-oxo-PGIp-szármasékok ! az alábbi aggregációgátláat mutatták. - --------.................................. Az 1*10-4- mól ADP-vel a nyúl vérlemezkében dus plazmán /PÉP/ kiváltott aggregációt 100-1000 ng/ml koncentrációban gátolták. A humán vérből Izolált plazmán a 2»10~°mól ADP-vel és a 2»5-5,0 /Ug/ml kollagénnel kiváltott agregációt 10-100 ng/ml koncentrációban gátolták. A méréseket Born módszerével végeztük. Az altatott kutya vérnyomását 1000 ng/kg.perc intravénás-, infúzió formájában adagolva 10-16 %-kal csökkentik. Ez a PGIp hatásának 0.1-0,05-azöröse. Az I altalános képletü 7-oxö-PGIp és származékai stabil vegyületek, a szabad karbonsavak is izülálhatókj sóik, észtereik oldatban is hosszú ideig tarthatók észlelhető bomlás nélkül» A találmány további részleteit a kiviteli példák tartalmazzák a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa 7-Oxo-PGI 2-me tilészter------- 20 mg /0,51 ramól/ II általános képletü 6-metoxi-7-oxo-PGI,-metilészter-ll,15-bisz/terc-butil-dimetil-szilil/-étert feloldunk 5 ml hexametil-foszforsav-triamidban. A reakcióelegyet három órán át 150-160 öC-on keverjük, majd 18 ml vizre öntjük. A vizes részt 5x15 ml etilacetáttal extraháljuk, az egye-’ sitett etilacetátos extraktumot telitett? vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként nyert 250 mg ? terméket feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban^és 2 ekvivalens tetrabutil-ammónium-fluorid hozzáadása után három órán át keverjük szobahőfokon. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vizzel, majd telitett, vizes nátrium-kior id-oldattál mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot vizzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradék olajat 10 g szilikagélen etilacetát»tal kromatografáljuk. így 62 mg /50 %/ cim szerinti vegyületet^ nyerünk színtelen olaj formájában. • E^i 0,44 etilacetáttal futtatva. LH HHR« <f5,37 /1H, t, 0-0=011/, 5,76 /5H, S, -COOCH^/ 2. példa 7-0xo-PGI2-metilészter 4
