182013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-PgI 2 és analógjai előállítására
182.013 ú ;;u > -«.liaäny tárgya eljárás an uj I általános -'(j..u-i'GI.)“Származékok - ahol képletü 7-■-i hidrogénatomot, egy far ma kolonial lag elfogadható kationt vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, X —011=011— vagy -C-C- csoportot, Y mot il éncsoportot vagy oxigénatomot, Rl és K2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 azénatomos alkilcsoportot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy Y oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatómmal szubsztituált fenilcsoportot, R4 hidrogénatomot vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R6 hidrogénatomot, trísz/1-4 szénatomos alkil/-szililcaoportot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportokát tartalmazó 1-alkoxi-alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent - előállítására. A találmány szerint előállítható I általános képletü uj, biológiailag aktiv vegyületek a rendkívül potenciális természetes anyag, a PGIp stabilizált analógjainak tekinthetők. A PGIp /prosztacikiin/ első ismertetése a Nature c. folyóirat 263, 663 /1976/ helyén történt. Az anyag az arachidonsav metabolizmus egyik legértékesebb láncszemének tekinthető, rendkívül kis mennyiségben hatékony. Számos értékes farmakológia! hatása kö-zül kiemelkedik az antiaggregációs és vérnyomáscsökkentő hatás. A PGIp már nanogrammos mennyiségben is megakadályozza a vérlemezkéK aggregációját, illetve feloldja a már aggregálódott trombusokat. Ezen egyedülálló farmakológial hatása miatt rendkívül értékes far ma kon lehet századunk betegsége, a trombózis és a rendellenes hemosztázís gyógyításában. A mai napig számos közlemény jelent meg az anyag klinikai alkalmazásáról. A PGIp gyógyszerként történő felhasználásának legnagyobb problémája az anyag rendkívüli instabilitása; savas vagy semleges közegben azonnal a hemiketál formájával egyensúlyban lévő 6-oxo-PGF, <-vá bomlik. A PGI? rendkívül reakcióképes enol-éter szerkezeti egységet tartalmas, amely külső vagy belső protonforrással azonnal reakcióba lep. így, a PGIp 3zabad sav formájában nem életképes, sóit és észtereit használják a farmakológia! és klinikai kipróbálásokban. A PGI-2 stabilizálásának egyik legésszerűbb módja minimális szerkezeti változtatással az élektronban dus, enoléter kettős kötés reakciókészségének csökkentése. Elvileg, a kettős kötéshez képest OC-helyzetben lévő, elektronszivó, illetve konjugativ kölcsönhatásra kéçes funkciós csoportok csökkentik az enol-éterek reakciókészsegét. A találmányunk tárgyát képező 7-ea helyzetben oxo-csoportot tartalmazó I általános képletü vegénietekben az oxo-csoport stabilizálja az enol-éter struktúrát, ugyanakkor a vegyületek megőrzik a PGIp értékes farmakológial hatásait. Az I általános képletü 7-oxo-PGIp-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő. hogy egy II általános képletü G-szubsztltuált-7-oxo-PGI^-származékból - ahol r5 hidrogénatomot vagy egy 1-4 szénatomon alkilcsoportot Q pedi^ egy l-4rszénatomos alkilcsoportot jelent - eliminációs reakcióval az 2
