181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
9 181997 10 15%-os nátrium-hidroxid-oldat (3 ml) és víz (6 ml) egymást követő hozzáadásával elbontjuk. A szemcsés csapadékot leszűrjük és a csapadékot éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet és éteres mosófolyadékot 2n sósavoldattal (3 x 25 ml) extraháljuk. Az egyesített savas mosóoldatokat 15n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után az oldószert lepárolva 3,98 g címben megnevezett vegyületet kapunk, színtelen, gáz/folyadékkromatográfiásan 98%-os tisztaságú olaj alakjában, amely azonos egy más módszerrel előállított cím szerinti anyaggal. A terméket 3-etil-hexahidro-3-(3-hidroxi-feniI)-l-metil-lH-azepin-hidrobromiddá alakítjuk át 15 ml, 80%-os hidrogén-bromiddal 2 órán át visszafolyatás közben forralva. A hidrogén-bromidot vákuumban lepároljuk és az olajos maradékot szárítjuk. Kitermelés 2,47 g, op. : 221—222 °C. 8. példa 3 -Etil-hexahidro-3 -(3-hidroxi-fenil)-1 -metil-2H-azepin-2-on Butil-lítiumot (77 ml 1,4 mólos oldat hexánban) adunk vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) oldott diizopropil-aminhoz (14,8 ml) —10 °C-on, nitrogén-atmoszférában. A keveréket —10 °C-on 10 percen át keverjük és finoman elporított hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont (11 g) adunk hozzá. Tetrahidrofurán (500 ml) hozzáadása után a keveréket viszszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk. Lehűtés után etil-jodidot (8,2 g) adunk hozzá, és a keveréket visszafolyatás közben ismét 3 óra hosszat forraljuk. Óvatosan vizet (20 ml) adunk hozzá és a keveréket bepároljuk. A barna maradékot vízben oldjuk, a keveréket diklór-metánnal, és a diklór-metános oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes és a nátrium-hidroxidos mosófolyadékokat egyesítjük és tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk; 8,72 g címben megnevezett vegyületet kapunk fehér kristályok alakjában; olvadáspont 178—180 °C. Elemzés C15H21N02-re: számított ; C : 72,8% ; H : 8,6% ; N : 5,7% ; talált: C: 72,55%; H:8,6%; N: 5,3%. 9. példa 3-Etil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin Vízmentes tetrahidrofuránban 3-etiI-hexahidro-3-(3- -hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont (1,5 g) oldunk, az oldatot keverés közben lítium-alumínium-hidrid szuszpenzióhoz (0,48 g) adjuk és visszafolyatás közben 5 órán át forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, víz hozzáadásával elbontjuk és a csapadékot leszűrjük. A csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk és az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat bepároljuk. A viszszamaradt szilárd anyagot vízben oldjuk és ammóniumkloridot adunk hozzá. A kivált olajat diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítva 0,91 g címben megnevezett, 127,5— 133 °C olvadáspontú vegyületet kapunk, mely azonos az 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírásban szereplő más módszerrel előállított anyaggal. 10. példa 1 -Metil-3-(3-oxo-ciklohexén-1 -il)-2-piperidon n-Butil-lítiumot (1,4 mólos oldat hexánban, 120 ml) 20 °C-on, száraz nitrogénatmoszférában vízmentes éterben (25 ml) oldott diizopropil-aminnal (27 ml, 19,2 g) kezeljük. Utána a keveréket 10 percen át 20 °C-on keverjük, majd éterben (25 ml) oldott l-metil-2-piperidont (20 g) csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A keveréket még 10 percen át keverjük, majd éterben (25 ml) oldott 3-izopropoxi-2-ciklohexenont (19,4 g) csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A keveréket 20 °C-on még 2 óra hosszat keverjük, majd tömény sósavoldat (50 ml) és víz (50 ml) elegyének hozzáadásával (kezdetben hozzácsepegtetésével) hidrolizáljuk. A keveréket a savhozzáadás alatt vízfürdőben hűtjük a reakció mérséklése céljából. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre (35 °C- ról), a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószert eltávolítva mozgékony sárga olaj (0,63 g) marad vissza. A vizes fázist kloroformmal kimerítően extraháljuk (10x40 ml), az egyesített kivonatokat vízzel (100 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml) mossuk és szárítjuk (MgS04). Bepárlás után halványzöld olaj (25,79 g) marad vissza. A két frakciót egyesítjük és desztilláljuk. Két frakciót kapunk: az A frakció forráspontja <120 °C/1 Hgmm (4,6 g), színtelen, mozgékony folyadék; a B frakció forráspontja 150—164 °C/0,07 Hgmm (14,46 g), sárga olaj, amely halványsárga tömeggé szilárdul meg ; olvadáspont 41—r 62 °C. Az A frakciót infravörös spektroszkópiával enyhén szennyezett l-metil-2-piperidonként (23% kitermelés), míg a B frakciót infravörös és mágneses magrezonancia spektroszkópiával a címben megnevezett vegyületként azonosítjuk. 11. példa 3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-2-piperidon l-Metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2-piperidont (3,5 g) acetonitrilben (100 ml), lítium-bromid (1,4 g) és rézdibromid (7,6 g) jelenlétében V2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonitrilt lepárolva gumiszerű anyagot kapunk, 2n nátrium-hidroxid-oldatot (100 ml) adunk hozzá, az oldatot szűrjük, a szűrlethez tömény sósavoldatot (30 ml) adunk, a vizes kivonatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítjuk (MgS04) és bepárolva olajat kapunk, melyet 0 °C-on éjszakán át hexánban állni hagyunk. A kivált sárga szilárd anyagot összegyűjtve, éterrel és acetonnal mosva a címben megnevezett vegyület tetrahidrátját kapjuk színtelen szilárd anyag (0,50 g) alakjában ; olvadáspont 111—114 °C. Elemzés C l2H, 5N02-re : számított ; C : 68,7% ; H : 7,45% ; N : 6,68% ; talált: C : 69,1% ; H:7,27%; N:7,ll%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [50 55 60 65 5
