181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
11 181997 12 12. példa 3-Etil-hexahidro-l-metiI-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on Éterrel (70 ml) 2 mólos izopropil-magnézium-bromidoldatot készítünk és tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 3-etil-hexahidro-l-metil-2H-azepin-2-onnal [21,7 g, Aust. J. Chem. 29, 2651 (1976)] kezeljük és a keverékhez cseppenként diizopropil-amint (19,6 ml) adunk (exoterm reakció). A reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük, majd cseppenként tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 3-metoxi-2-ciklohexenont (12,6 g) adunk hozzá. 2 órai keverés után a reakciókeveréket hideg 2n sósavoldatba (250 ml) öntjük. 10 perc múlva a keveréket diklór-metánnal extraháljuk (2 x 300 ml), az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk (MgS04). Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása és ezt követő desztilláció után a címben megnevezett vegyületet kapjuk viszkózus olaj formájában (forráspont 155—160 °C/0,1 Hgmrn) (13 g). Újradesztillálva (154—158 cC/0,07 Hgmm) analitikai tisztaságú anyagot kapunk. Elemzés C|5H23N02-re : számított : C : 72,25% ; H : 9,3% ; N : 5,6% ; talált : C : 72,4% ; H : 9,6% ; N : 5,4%. 13. példa Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on 2-Bróm-propánt (12,3 g) adunk magnézium (2,43 g) és éter (50 ml) szuszpenziójához olyan ütemben, hogy csendes visszafolyást tartsunk fenn és a keveréket a hozzáadás befejezése után 30 percig keverjük. Diizopropil-amint (14 ml) csepegtetünk hozzá és a keveréket addig keverjük, míg a Gilman-próba negatív lesz (körülbelül 1 óra). Cseppenként N-metil-kaprolaktámot (12,7 g) adunk hozzá (exoterm reakció). Az N-metil-kaprolaktám hozzáadása után a keverés nehezen folytatható a ragadós szilárd anyag kiválása miatt, de ez az anyag tetrahidrofurán (50 ml) hozzáadásával újra feloldható. Ezután a reakciókeveréket 30 percen át keverjük, majd cseppenként 3-izopropoxi-2-ciklohexenont (16,4 g) adunk hozzá (exoterm reakció) és éjszakán át keverjük. A reakciókeveréket 2n vizes sósavoldatba (250 ml) öntjük és 30 percen át keverjük. Diklór-metánt (300 ml) adunk hozzá és a rétegeket elválasztjuk. A vizes réteget diklór-metánnal (2 X 300 ml) extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat megszárítjuk (MgS04). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva és a maradékot etil-acetátból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet (13,2 g) kapjuk, mely azonos a 3. példa termékével. 14 * * * 14. példa 1 -Meti!-3-(3-oxo-ciklohexén-1 -il)-2-pirrolidon n-Butil-lítiumot (1,4 mólos, hexános oldat) (190 ml) cseppenként, 10 percen át száraz nitrogénatmoszférában vízmentes éterben (50 ml) oldott diizopropil-aminnal (30,3 g) reagáltatunk, közben külső hűtéssel a reakcióhőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. További 10 perc múlva cseppenként, 15 perc alatt vízmentes éterben (25 ml) oldott, frissen desztillált vízmentes l-metil-2- -pirrolidont (27,72 g) adunk hozzá, és a szuszpenziót további 20 percen át 20 °C-on keverjük. Éterben (25 ml) oldott 3-izopropoxi-2-ciklohexenont (31 g) adunk a keverékhez 15 perc alatt, eközben a szuszpendált szilárd anyag feloldódik. A keveréket 20 °C-on még 2 óra hoszszat keverjük, majd jég között lehűtjük és — kezdetben cseppenként — tömény sósavoldat (100 ml) és víz (100 ml) elegyével kezeljük. További 10 perc múlva a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist kloroformmal (10 x50 ml) extraháljuk és az egyesített kivonatokat vízzel (100 ml) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk (MgS04). Az oldószert lepárolva kezdetben színtelen olajat kapunk, mely a levegőn világos piros lesz (37,82 g). Az olajat desztillálva a címben megjelölt vegyületet állítjuk elő halványsárga folyadék formájában, mely beoltás után sárga tömeggé szilárdul meg (32,75 g); forráspont 161 °C/0,035 mm—165 °C/0,07 mm; olvadáspont 42—46 °C. 15. példa 3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-2-pirrolidon l-Metil-3-(oxo-ciklohexén-l-il)-2-pirrolidont (9,24 g), réz-dibromidot (21,39 g) és lítium-bromidot (4,16 g) acetonitrilben (50 ml) visszafolyatás közben 1 óra hosszat forralunk. A képződött sötét oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 2n nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) kezeljük. A kivált narancsszínű csapadékot leszűrjük és 2n nátrium-hidroxid-oldattal (10 ml) és vízzel (25 ml) mossuk. A lúgos szűrletct és a mosófolyadékokat egyesítjük és diklór-metánnal (3 x 50 ml) extraháljuk a nem reagált kiindulóanyag eltávolítása céljából. A sötét vizes fázist tömény sósavoldatta] (25 ml) megsavanyítjuk és kloroformmal (4 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított (MgS04) kivonatokat bepároljuk. A visszamaradt sötét gumiszerű anyag (8,85 g) beoltás után kikristályosodik és kevés etil-acetáttal hígítva barna kristálytömeggé alakul át (7,8 g, 86,1%); olvadáspont 95—115 °C. Ezt az anyagot etil-acetát/benzin (forráspont 80—100 °C) elegyből kristályosítva a címben feltüntetett vegyületet kapjuk halvány barnássárga kristályok (5,12 g) alakjában); olvadáspont: 123—124 °C (bomlás). 16. példa 3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-3-(l-propil)-2-pirrolidon Lítium-diizopropil-amidot állítunk elő nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten n-butil-lítiumból (1,4 mólos oldat hexánban, 16 ml) és diizopropil-aminból (2,8 ml, 2,02 g). Tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2-pirroIidont (1,71 g) adunk hozzá és a kapott szuszpenziót 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Egy részletben 1-jód-propánt (0,95 ml, 1,63 g) adunk hozzá, ekkor a szilárd anyag azonnal feloldódik. A keveréket 2 óra alatt visszafolyásig melegítjük, visszafolyatás közben 30 percen át 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
