181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
7 181997 8 5 °C-ra és gyorsan metil-jodidot (1,9 ml, 2,5 g, 0,02 mól) adunk hozzá. Környezeti hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd ecetsavat és vizet adunk hozzá. A vizes réteget elválasztjuk és toluollal mossuk. A toluolos kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat etil-acetát/petroléter (forráspont 60—80 °C) elegyből átkristályosítva több részletben 1,95 g (83%) hexahidro-3- -(3-metoxi-fenil)-l-metiI-2H-azepin-2-ont kapunk; olvadáspont 74—75 °C. Elemzés C14H19N02-re: számított : C : 72,1 % ; H : 8,2% ; N ; 6,0% ; talált: C: 72,4%; H:8,5%; N: 5,7%. 3. példa Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on Diizopropil-amint (12,14 g, 17,0 ml) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) oldunk és cseppenként, keverés és hűtés (—10 °C) közben, nitrogénatmoszférában butil-lítiumoldathoz (86 ml 1,4 mólos oldat hexánban) adjuk. 10 perc múlva negatív Gilman-próbát kapunk. Tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 1-metil-kaprolaktámot (14,19 g) adunk hozzá —10 °C-on. A reakciókeveréket 10 percig 0 °C-on keverjük és tetrahidrofuránban (20 ml) oldott 3-metoxi-2-ciklohexenont (12,6 g, 0,1 mól) adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, szobahőmérsékleten 1V2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük —10 °C-ra és 2n sósavoldattal (125 ml) gyorsan elbontjuk, de közben a hőmérsékletet nem hagyjuk 0 °C fölé emelkedni. A keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat toluol/petroléter (forráspont 60—80 °C) elegyből kristályosítva a címben megnevezett vegyületet (18,99 g) állítjuk elő; olvadáspont 109—110 °C. Elemzés C13H19N02-re : számított : C : 70,6% ; H : 8,65% ; N : 6,1 % ; talált: C: 70,65%; H:8,6%; N:6,3%. 4 4. példa Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexán-l-il)-2H-azepin-2-ont (11,1 g) acetonitrilben (250 ml) oldunk és rézdibromid (22,3 g) és lítium-bromid (4,3 g) keverékével éjszakán át keverjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a sötét maradékot nátrium-hidrooxid-oldatban (2n, 200 ml) szuszpendáljuk. Az oldatot szűrjük, a csapadékot vízzel mossuk és a szűrletet koncentrált sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált, címben megnevezett terméket leszűrve és vízzel mosva 8,62 g sárgásfehér, 185—187 °C olvadáspontú port kapunk. A tennék további 900 mg-os mennyiségéhez jutunk (olvadáspont 188—191 °C) az anyalúg kloroformos extrák - ciója útján. A terméket etil-acetátból vagy etil-acetát/ metanol elegyből átkristályosítva 192—193 °C olvadáspontú tiszta terméket kapunk. Elemzés C,3H]7N02-re : számított : C : 71,2% ; H : 7,8% ; N : 6,4? „ ; talált: C: 71,1%; H:8,0%; N:6,4%. 5. példa Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metiI-2H-azepin-2-ont (21,9 g) 2n nátrium-hidroxid-oldatban (100 ml) oldunk és dimetil-szulfátot (18,3 g, 14,5 ml) adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd a termék kristályával beoltjuk. 0 °C-on való 3 órai állás után a termék kikristályosodik. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 16,99 g címben megnevezett vegyületet kapunk sárgásfehér, 73— 74 °C-on olvadó por alakjában ; a termék azonos a 2. példában előállított termékkel. További 1,69 g termékhez jutunk, ha az anyalúgokat 2n nátrium-hidroxid-oldattal (50 ml) és dimetil-szulfáttal (7,25 ml) kezeljük. 6. példa 3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont (4,66 g) vízmentes toluolban (25 ml) cseppenként, keverés közben nátrium-amid (1,0 g) és vízmentes toluol (50 ml) szuszpenziójához adjuk. A reakciókeveréket visszafolyásig melegítjük, közben ammóniagáz fejlődik és a reakciókeverék piros lesz. 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, vízmentes tetrahidrofuránt (20 ml) adunk hozzá, a keveréket lehűtjük és etil-jodidot (3,7 g) adunk hozzá. Fehér csapadék képződik és a piros szín gyorsan eltűnik. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk, lehűtjük és víz hozzáadása által elbontjuk. A vizes fázist elválasztjuk és a savas réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat diizopropil-éterből kristályosítva a címben megnevezett vegyületet (3,29 g) állítjuk elő ; olvadáspont 62—64 °C. Elemzés C16H23N02-re: számított : C : 73,5% ; H : 8,9% ; N : 5,4% ; talált: C: 73,5% ; H:9,0%; N:5,15%. 7. példa 3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-lH-azepin 3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont (5,52 g) vízmentes éterben (100 ml) cseppenként, keverés közben lítium-alumínium-hidrid (1,5 g) és vízmentes éter (50 ml) szuszpenziójához adjuk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. A reakciókeverékhez további lítium-alumínium-hidridet (1,0 g) adunk és a melegítést még 2 óra hosszat folytatjuk. Lehűtés után a reakciókeveréket víz (3 ml), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
