181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
5 181997 6 képletű vegyületek, melyekben R2 hidrogénatomot jelent, kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezve olyan vegyületekké alakíthatók át, melyekben R2 kisszénatomszámű alkil-csoportot jelent. A II általános képletű vegyületek, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, a 3- helyzetben például kisszénatomszámú alkilcsoporttal alkilezve olyan II általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyekben R1 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. A II általános képletű 3,3-diszubsztituált vegyületek, melyekben R1 kisszénatomszámú alkilcsoport, redukálva 2-szubsztituálatlan-3-diszubsztituáIt-hexahidroazepin-, piperidin- vagy -pirrolidinszármazékokká alakíthatók át. A 2-szubsztituálatlan-3-diszubsztituált-hexahidroazepinek ilyen úton való előállítása például az 1. reakcióvázlat szerint hajtható végre. Az 1. reakcióvázlatban R és R3 jelentése a fenti, R6 kisszénatomszámú alkil- vagy aril-(kisszénatomszámú)alkil-csoportot és R7 kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent. Az la és Ib általános képletű vegyületek Ila, illetve Ilb általános képletű vegyületekké aromatizálhatók a fent leírt eljárásokkal, vagy az la és Ib általános képletű vegyületek IIc, illetve Ild általános képletű vegyületekké aromatizálhatók és kisszénatomszámú alkilcsoporttal O-alkilezhetők a fent leírt eljárással. Szükség esetén a lia és Ilb általános képletű vegyületek IIc, illetve Ild általános képletű vegyületekké éterezhetők kisszénatomszámú alkilcsoport bevezetésére alkalmas alkilezőszerrel, például dimetil-szulfáttal vagy aril-(kisszénatomszámújalkil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel, mint benzil-kloriddal. A lia vagy a IIc általános képletű vegyületek kisszénatomszámú alkilcsoport bevezetése útján C-alkilezhetők Ilb, illetve Ild általános képletű vegyületekké. E C-alkilezést például úgy hajtjuk végre, hogy a Ha vagy IIc általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel (például alkil-bromiddal) reagáltatjuk erős bázis, mint nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy MlA általános képletű fémamid (ahol A jelentése a fenti és M1 nátrium-, kálium- vagy lítiumatom) jelenlétében. A fémamid, például a lítium-diizopropil-amid, in situ állítható elő. Bizonyos körülmények között a Ha általános képletű vegyület C- és O-alkilezhető Ild általános képletű vegyületté. Ha a Ha általános képletű vegyületben R3 hidrogénatomot jelent, akkor a nitrogénatomot alkilezni (bázist, például nátrium-hidridet használva toluolban) vagy benzilezni kell a kisszénatomszámú alkilcsoportot bevezető C-alkilezés elvégzése előtt. A Ilb és a Ild általános képletű vegyületek VII, illetve VI általános képletű vegyületekké redukálhatok a 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint. Például a redukciót hidrid-vegyülettel, mint lítium-alumínium-hidriddel hajthatjuk végre. Szükség esetén a VI általános képletű vegyület VII általános képletű vegyületté alakítható át éterhasítással, például hidrogén-bromid vagy bór-tribromid segítségével, az említett 1.285.025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás közlése szerint. A VI és a VII általános képletű vegyületeket az 1.285.025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás farmakológiailag aktív, különösen fájdalomcsillapító hatású vegyületekként írja le. Különösen fontos fájdalomcsillapító vegyület az a VII általános képletű vegyület, ahol R3 metil- és R7 etilcsoportot jelent. E vegyület meptazinol. A jelen találmány szerint könnyen hozzáférhető kiíndulóanyagokból, jó kitermeléssel állíthatunk elő ilyen vegyületeket. Például az V általános képletű kiindulóanyagok, melyekben n=~4, könnyen hozzáférhető kaprolaktám-származékok. Az 1. reakcióvázlatban bemutatott folyamatok különféleképpen módosíthatók. Például ha a lia és IIc általános képletű vegyületek C-alkilezésére használt alkil-halogenideket más aktív halogénvegyülettel helyettesítjük, akkor olyan megfelelő VI és VII általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a 3-(kisszénatomszámú)alkilcsoportot funkciós csoportot tartalmazó alkilcsoport helyettesíti; ha ez a funkciós csoport redukálható, úgy az tovább módosítható redukció útján. További módosítás során a közbenső vegyületek 1-helyzetű csoportját eltávolítva N—H-származékot kapunk, amely azután — például az 1,285,025 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint — más 1-szubsztituenst viselő termékké alkilezhető. Az 1. reakcióvázlattal kapcsolatban fentebb leírtakhoz hasonló reakciók és módosítások hajthatók végre azokkal az I és II általános képletű vegyületekkel, ahol n = 2 vagy 3, és így farmakológiailag aktív, hasonló 2-szubsztituálatlan-3,3-diszubsztituált-piperidineket és -pirrolidinokat, mint profadolt, a J. Med. Chem. 8, 316 (1965) közleményben és a 850777 számú belga szabadalmi leírásban közölt rokon pirrolidineket és a J. Med. Chem. 8, 313 (1965) közleményben leírt myfadolt és hasonló piperidineket kapunk. A következő példák ismertetik a találmányt : 1. példa Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-on 2-(3-Metoxi-fenil)-5-ciano-pentánsav-metil-észtert (10 g) 4 atm nyomáson tömény kénsavat (7,2 ml) tartalmazó metanolban (100 ml), 10% Pd/C (2,2 g) jelenlétében redukálunk. 2 mól hidrogéngáz felvétele után a hidrogén fogyás megszűnik. A katalizátort leszűrjük és a metanolt csökkentett nyomáson lepárolva olajat kapunk. Az olajat vízbe öntjük, tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlás után visszamaradt olajat (11 g) xilolban visszafolyatás közben 6 napig forraljuk. A xilolt csökkentett nyomáson eltávolítva olajat kapunk. Az olajat etil-acetátból kristályosítva a címben megnevezett, 116—117 °C olvadáspontú, halványsárga kristályos termékhez (2,72 g) jutunk. További 894 mg kristályt kapunk a maradék ledesztillálása és a képződött olaj etilacetátból való kristályosítása után. Elemzés C13H17N02-re ; számított: C: 71,2%; H:7,8%; N:6,4%; talált: C: 71,35%; H:7,94%; N:6,7%. 2. példa Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepín-2-on Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-ont (2,2 g) vízmentes toluolban (40 ml) cseppenként, keverés közben nátrium-hidrid szuszpenzióhoz (olajjal készült 50%-os diszperzió, 40—60 °C forráspontú petroléterrel előmosva; 0,62 g, 0,015 mól) adjuk. 60 °C-on 1 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket lehűtjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
