181992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és sói előállítására
3 181992 4 További előnyös vegyületek : 1-ciklopentii-metil-imidazol, l-(4-metil-ciklohexil-metil)-imidazol, 1 -ciklobutil-metil-imidazol, 1 -( 1 -ciklooktil-etil)-imidazoI, l-(2-ciklooktil-etiI)-imidazol, l-(3-ciklooktil-propil)-imidazol, 1 -(cikloheptil-metil)-imidazol, l-(ciklohept-2-enil-metil)-imidazol, 1 -ciklononil-metil-imidazol és a felsorolt vegyületek savaddíciós sói. Összehasonlítva az imidazollal és 1-metil-imidazoilal a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek mindegyike hatásosabban gátolja a TXA2 szintetáz működését. Sok (I) általános képletű vegyület, például az a vegyület, amelyben R jelentése cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport és A —CH2- vagy —(CH2)2-csoportot jelent, hatását szelektívebben fejti ki, mint a fenti ismert vegyületek, azaz nem gátolja egyéb prosztaglandin-termelő enzimek, így a ciklo-oxigenáz enzim működését. Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek mentesek az imidazol in vivo adagolás során mutatott toxikus mellékhatásaitól. Az 1-ciklooktil-metil-imidazol, 1-ciklohex-3-enil-metil-imidazol és 1-ciklohexil-etil-imidazol és e vegyületek sói különösen hatásosan rendelkeznek a felsorolt előnyös tulajdonságokkal. Az (I) általános képletű imidazol-származékok — a képletben A és R a korábban megadott jelentésű — és savaddíciós sóik az analóg szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerek bármelyikével előállíthatok. Általában ide tartozik az imidazol gyűrű és a molekula fennmaradó részének összekapcsolása; egy prekurzor molekula átalakítása egy funkcionális csoport eltávolításával az imidazol gyűrűből ; a kívánt vegyület kialakítása egy megfelelő imidazolin-, pirazol- vagy telítetlen-analógból. A legalkalmasabb eljárás szerint a (II) képletű imidazolt egy (III) általános képletű alkilező szerrel reagáltatjuk, ahol A a korábban megadott jelentésű és Z egy kilépő csoportot jelent. Ez a reakció nagy irodalommal rendelkezik, és a kilépő csoport számos helyettesítő közül kerülhet ki, így különösen jelenthet halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, p-toluol-szulfoniloxi-csoportot vagy egyéb aril-szulfoniloxi-csoportokat, alkénszulfoniloxi- vagy aralkil-szulfoniloxi-csoportokat. A reakciót előnyösen valamely savakceptor, például alkálifém-alkoxi vegyület, így nátrium-metoxid vagy kálium-terc-butoxid és valamely alkanol jelenlétében hajtjuk végre. A Z kilépő csoport képződhet „in situ-’ a megfelelő alkanolból (Z=—OH) valamely halogén-hidrogén-sawal való reakció (például sósav vagy egy Lewis sav, így alumínium-klorid: lásd a 131577/77 számú japán szabadalmi leírást) útján, és a kapott (III) általános képletű reagens izolálás nélkül, közvetlenül reagáltatható az imidazollal. Egy másik lehetőség szerint egy alkanolt (Z=—OH) vagy annak valamely származékát (például Z=R—A—O—) közvetlenül is reagáltathatjuk a (II) képletű imidazollal, melegítés közben, valamely dehidratáló szer, például foszforsav vagy egy foszfát jelenlétében (lásd az 5 1105 060 számú japán közzétételi iratot) vagy kénsav vagy szulfát jelenlétében (lásd az 5 1105 061 számú japán közzétételi iratot). Az I általános képletű vegyületekké átalakítható prekurzor molekulák (IV) általános képletű helyettesített imidazol származékok és azok savaddíciós sói. A képlet-2 ben A és R jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadottal, és Q1, Q2 és Q3 közül az egyik jelentése merkapto-csoport, míg a másik kettő hidrogénatomot jelent. A deszulfurálást oxidativ vagy reduktív úton, például salétromsavval vagy Raney nikkellel hajthatjuk végre. A fent leírt reakciókban felhasználandó intermedierek előállítása szintén az irodalomból ismert módszerekkel történhet. A (III) általános képletű intermedierek ismert módon előnyösen úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő alkoholokat — (III) általános képletű vegyületek, ahol Z= — OH és R=cikloalkenil — halogénezzük. Az alkoholokat előnyösen egy alkalmas cikloalkén és parafolmaldehid Prins-reakciójával alakítjuk ki (Bull. Chem. Soc. Japán 46/8, 2512—5, 1973). A (IV) általános képletű helyettesített imidazol származékok ismert módon például a következő helyen leírt módszerrel állíthatók elő ; „Imidazole and its derivatives" Parti, Ed. K. Hofmann, Interscience Publichers Inc. New York, 1973. A (IV) általános képletű 2-tio-imidazolok például egy (IX) általános képletű acetál tiocianáttal végrehajtott ciklizálásával állíthatók elő, ahol R5 alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói bármely a technika állása szerint ismert módszerrel elöállíthatók. Ezek közül különösen alkalmas az a módszer, amely szerint az alap imidazol-vegyületet egy alkalmas savval reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közé tartoznak a következő savakkal alkotott sók : oxálsav, sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, perklórsav, hangyasav, maleinsav, foszforsav, glikolsav, tejsav, szalicilsav, borkősav, p-toluol-szulfonsav, borostyánkősav, ecetsav, citromsav, metán-szulfonsav, fumársav, benzoésav, malonsav, naftalin-2-szulfonsav és benzolszulfonsav. Az (I) általános képletű imidazolok egy foszfodiészteráz inhibitorral kombinálva rs felhasználhatók. A kombinációk további, szinergetikus hatásnövekedést biztosítanak, mert a foszfodiészteráz inhibitorok más mechanizmus szerint akadályozzák a trombocita aggregációt. A találmány szerinti hatóanyagok aggregáció ellenes hatásának fokozására alkalmas foszfodiészteráz inhibitorok például a következő típusú vegyületek, valamint azok gyógyászatilag elfogadható sói : a) xantin-származékok, így teofillin (3,6-dihidro-l,3-dimetil-lH-purin-2,6-dion) és sói ; 3-izobutil-l-metil-xantin ; koffein (3,7-dihidro-l,3,7-trimetiI-lH-purin-2,6-dion) és sói; és aminofillin [a teofillin és 1,2-etán-diamin adduktuma (2 : 1)] ; b) izokinolin-származékok, így papaverin (l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-6,7-dimetoxiizokinolin) és sói ; és 6,7-dietoxi-l-(4,5-dietoxi-benzil)-izokinolin vagy sói, például hídrokloridja ; c) pirimido(5,4-d)pirimidin származékok, például dipiridamol (2,2',2",2"'-(4,8-dipiperidino-pirimido[5,4--d]pirimidin-2,6-diil-dinitrilo)-tetraetanol) és sói; 2,2',2",2"'-{(4-[l-piperidinil]pirimido(5,4-d)pirimidin-2,6-diil]-dinitrilo}-tetrakiszetanol és sói; és 2,4,6-tri-4-morfolinil-pirimido[5,4-d]pirimidin és sói; d) tieno[3,2-d]pirimidin származékok, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
