181992. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok és sói előállítására
5 181992 6 N-[4-(4-morfolinil)-tieno]-3,2-d(pirimidin-2-il)-l,2- -etán-diamin ; e) a pirazolo [3',4’ : 2,3]pirido[4,5-b][l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on származékai, például 3-etil-7,12-dihidro-7,12-dimetil-pirazolo[4',3' : 5,6]pirido[4,3-b][l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on ; 3- etil-7,12-dihidro-9-metoxi-7,12-dimetil-pirazolo[3', 4' : 2,3]pirido[4,5-b][l,5]-benzodiazepin-6-(3H)-ön ; és 10-klór-3-etil-7,12-dimetil-7,12-dihidro-pirazolo[4', 3' : 5,6]pirido[4,3-b][l,5]benzodiazepin-6-(3H)-on. f) 1H- vagy 2H-pirazoIo[3,4-b]piridin származékok, így 4-(butilamino)-l-etil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5- -karbonsav-etilészter ; 4- (butilamino)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-karbonsav-etilészter ; 4-klór-l-etil-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-acetonitril ; 1- etil-4-(izopropilidén-hidrazino)-3-metil-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter vagy sói, például hidroklorid-hemihidrátja ; és 2- metiI-6-fenil-4-(l-piperidinil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin vagy sói, például hidrokloridja ; g) az 5H-furo[3,4-e]pirazolo[3,4-b]piridin-5-on származékai, például 4-(butilamino)- 1-etil-1,7-dihidro-7-hidroxi-5H-f uro[3,4- -e]pirazolo[3,4-b]piridin-5-on ; és h) l(2H)-naftalinon-származékok, így 2[(dimetil-amino)-metil]-3,4-dihidro-7-metoxi-l(2H)-naftalinon és sói, például 1: 1 hidrokloridja. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok különösen hasznosak emlősök trombo-embóliás betegségeinek kezelésében és/vagy megelőzésében, ide értve az embert is. A „trombo-embóliás” betegség kifejezés alatt azokat a rendellenességeket értjük, amelyek a trombocita aggregációval kapcsolatosak. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmasak a trombocita aggregáció gátlására és/vagy a vérlemezkék adhézív jellegének csökkentésére és ennek következtében trombusok kialakulásának megakadályozására emlősökben és emberi szervezetekben. így a vegyületek felhasználhatók a miokardiális infarktusok, cerebro-vascularis trombózisok és iszkémiás perifériális vaszkuláris betegségek megakadályozására; az operáció utáni trombózisok kezelésére és megakadályozására ; és a beültetés után különféle értranszplantátumok nyitottságának elősegítésére. A hatóanyagok vér és vértermékek, vérpótlók vagy más, mesterséges extra-korporeális keringéshez és izolált testrészek, például végtagok és szervek perfúziójához felhasználható folyadékok adalékaként is felhasználhatók, ahol az utóbbi testrészek kapcsolódhatnak az eredeti testhez, lehetnek attól elválasztott állapotban vagy már egy új testhez kapcsolva. A vegyületek laboratóriumi állatok, például macskák, kutyák, nyulak, majmok és patkányok kezelésére is felhasználhatók annak érdekében, hogy a szerv- és végtag-átültetés új módszereinek kifejlesztésére nyíljon lehetőség. A hatóanyagok értágító hatást is kifejtenek, így hipertenzió-ellenes szerekként is felhasználhatók emlősök gyógykezelésében, ideértve az embert is. A gyógykezelési vagy megelőzési célra felhasználandó hatóanyag-mennyiség az adagolás módjától és a kezelni kívánt állapot természetétől függően változik. Általában emlősöknél, ezen belül embereknél az alkalmas hatóanyag-mennyiség a 0,1—300 mg/testsúly kg, előnyösen a 0,5—10 mg/testsúly kg tartományban van. Egy alkalmas adag lehet például 2 mg/kg. Felnőtt emberek esetében az orális egység dózis 50—600 mg, például 150 mg lehet ; adagolása például napi három alkalommal történhet. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények, akár állatgyógyászati, akár embergyógyászati célra szolgálnak, a hatóanyagot egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható segédanyaggal és adott esetben egyéb gyógyászati adalékanyagokkal kombinálva tartalmazzák. A vivőanyagoknak „elfogadhatóknak” kell lenniük abban az értelemben, hogy összeférhetők a készítmény egyéb komponenseivel és nem károsak a kezelés alanya számára. A készítmények egység dózisai 60 mg és 1,5 g közötti hatóanyagot tartalmazhatnak. A készítmények kiszerelése történhet orális, rektális, vaginális vagy parenterális (ezen belül szubkután, intramuszkuláris és intravénás) adagolásra alkalmas formában. Előnyös kiszerelési formák a tabletták, kapszulák és injektálható szuszpenziók vagy oldatok. A készítmények előnyösen egység dózisok formájában kiszerelve készülnek és a gyógyszeripar ismert módszerei szerint készülnek előállításra. Valamennyi módszer magába foglalja azt a lépést, hogy a hatóanyagot — bázis vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója formájában — érintkezésbe hozzuk a vivőanyaggal, amely egy vagy több további segédanyagot is tartalmaz. Általában a készítmények úgy készülnek, hogy a hatóanyagot alaposan összekeverjük folyékony vivőanyagokkal vagy finoman elosztott szilárd anyagokkal vagy mindkettővel, majd kívánt esetben a kapott terméket a kívánt készítménnyé formáljuk. Az eddigiek alapján a találmány a következőkre vonatkozik : a) Eljárások az (I) általános képletű új imidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására, b) Eljárás az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 1 -ciklooktil-metil-imidazol 2,0 g (0,03 mol) imidazolt feloldunk 0,7 g (0,03 mol) nátrium 50 ml abszolút etanollal készült oldatában, majd a kapott oldathoz visszafolyatás mellett hozzácsepegtetünk 5,5 g (0,027 mol) ciklooktán-metil-bromidot. Az adagolás befejezése után az elegyet további 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot felvesszük 100 ml 2 n vizes sósav-oldatban és 25 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 10 n vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és a kloroformot vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 9: 1 arányú elegyét használva. A kapott terméket vákuumban desztilláljuk. A végtermék forráspontja: 120—122 °C/02 Hgmm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
