181976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'',4''-diacil-tilozin-származékok előállítására
5 181976 6 helyzetben acilezi az alifás karbonsav-halogenid. Az aci- csoporttal vagy rövidszénlancu halogén-alkanoil-cso-Iezést úgy végezzük, hogy a megfelelő alifás karbonsav- porttal, főleg az utóbbival, így klór-acetil-, diklór-ace-halogenidet tercier szerves amin jelenlétében valami- til-, vagy triklór-acetil-csoporttal lehet védve, azonban lyen inert szerves oldószerben reagáltatjuk melegítés nem mindig kell védeni. közben. Inert szerves oldószerre példa aceton, metil- 5 A fenti 2'-acil-tilozint 3,4"-helyzetben acilezzük meg-etil-keton, etil-acetát, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, felelő alifás karbonsav-halogeniddel. Az acilezést úgy dioxán, benzol vagy toluol. Tercier szerves aminra példa- végezzük, hogy a megfelelő karbonsav-halogeniddel ként piridinvegyületek, így piridin, pikolin vagy kollidin valamilyen iners szerves oldószerben tercier szerves amin említhetők, azonban más ismert tercier szerves aminok jelenlétében reagáltatjuk. Inert szerves oldószerre példa is használhatók, így trietil-amin, dimetil-anilin, N-metil- 10 aceton, metil-etil-keton, etil-acetát, tetrahidrofurán, di-piperidin, N-metil-morfolin, kinolin, izokinolin vagy oxán, benzol vagy toluol. Tercier szerves aminra példatribenzil-amin is. Megfelelő karbonsav-halogenidek 2— ként piridinvegyületek említhetők, így piridin, pikolin 6 szénatomos alifás karbonsav-halogenidek, így acetil- vagy kollidin, továbbá más ismert tercier szerves ami-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, izobutiril-klo- nők, így trietil-amin, dimetil-anilin, N-metil-piperidin, rid, valeril-klorid, izovaleril-klorid vagy kaproil-klorid. A reakciót 50—120 JC-on végezzük. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változik, és mivel a reakció előrehaladása szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiával követhető, az időtartam 1—150 óra tartományon belül határozható meg. Az így kapott (IV) általános képletű vegyületet úgy különítjük el, hogy ha a reakció-oldószer vízzel elegyedő szerves oldószer, akkor a reakcióelegyet vizes lúgoldattal pH 8—10-re állítjuk, vízben kicsapjuk és szűrjük, ha viszont a reakció-oldószer vízzel nem elegyedő szerves oldószer, akkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 8—10 közé állítjuk, és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. További tisztítást szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán végzett kromatografálással hajtunk végre, eluálószerként például benzol/aceton elegyet használva. Az (Ib) általános képletű vegyületet úgy nyerhetjük, hogy az előbbi [A] eljárásnál leírt módszerhez hasonlóan kezelve eltávolítjuk a 3-, 2'- és 4'"-helyzetű védőcsoportokat a (IV) általános képletű reakciótermékből. Az (Ib) általános képletű vegyület a metanol eldesztillálása után kapott maradék tisztításával nyerhető. [C] eljárás : Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol R, jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport — azaz az (Ic) általános képletű vegyületeket ahol R; jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport ; és R2 és R3 jelentése az előbbiekkel azonos — úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű 2'-acil-tilozint — ahol R5 jelentése 2—6 szénatomos alkanoilcsoport ; és R6 jelentése hidrogénatom, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport — alifás karbonsav-halogeniddel acilezzük tercier szerves amin jelenlétében valamilyen inert szerves oldószerben a (VI) általános képletű vegyületté — ahol R7 jelentése 2—6 szénatomos alkanoil- vagy rövidszénláncú halogén-alkanoil-csoport ; és RJ, R2 és R5 jelentése az előbbiekkel azonos — majd a (VI) általános képletű vegyületet alifás karbonsavanhidriddel bázis jelenlétében melegítés közben a (VII) általános képletű vegyületté — ahol R,, R2, Rj és R7 jelentése az előbbiekkel azonos — alakítjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületet metanolos vagy etanolos ammóniaoldattal kezeljük, és végül metanolban melegítjük. Az (V) általános képletű kiindulási anyag általában valamilyen ismert 2'-acil-tilozin. Az acilcsoportot valamelyik következő reakcióban távolítjuk el, és az 2—6 szénatomos alkanoil-csoport, előnyösen acetil-, propionil- vagy butiril-csoport. A fenti 2'-acil-tilozin 4 "'-helyzetű hidroxilcsoportja adott esetben valamilyen 2—6 szénatomos alkanoil-15 N-metil-morfolin, kinolin vagy izokinolin. Alifás karbonsav-halogenidekre példaként 2—6 szénatomos alifás karbonsav-halogenidek említhetők, így acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, izobutiril-klorid, valeril-klorid, izovaleril-klorid vagy kaproil-klorid. A 3-hely- 20 zetű hidroxilcsoport részére előnyös acilcsoport valamilyen rövidszénláncú csoport, így acetil- vagy propionil-csoport. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük, ennélfogva nem szükséges melegíteni, vagy legfeljebb 30—50 °C-ra. A reakció előrehaladását szilikagélen 25 végzett vékonyréteg-kromatográfiával követjük, a reakcióidő 1—10 óra tartományon belül van. A fenti acilezési reakcióval nemcsak a 3- és 4"-helyzetű hidroxilcsoportok acileződnek, hanem a 4"'-helyzetű is. Ennélfogva az alifás karbonsav-halogenid meny- 30 nyiségét az acilezendő hidroxilcsoportok számának megfelelően kell megállapítani. Továbbá, ha a 3- és 4"-helyzetű hidroxilcsoportokat különböző acilcsoportokkal kell acilezni, az előbb acileződő 4"-aciIezett vegyület előállításához kis feleslegben 35 levő alifás karbonsav-halogenidet használunk, majd a vegyületet utána a kívánt másik alifás karbonsav-halogeniddel acilezzük. Az így nyert (VI) általános képletű vegyületet úgy különíthetjük el, hogy ha a reakció-oldószer vízzel elegyedő 40 szerves oldószer, akkor a reakcióelegy pH-ját vizes lúggal 8—10-re állítjuk, és a csapadékot kiszűrjük, és ha a reakció-oldószer vízzel nem elegyedő szerves oldószer, akkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 8—10-re állítjuk, majd vízzel nem elegyedő alkalmas oldószerrel 45 extraháljuk. További tisztítás szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán végzett kromatográfiával történhet, eluálószerként például benzol/aceton elegyet használva. A (VI) általános képletű vegyület 3"-helyzetű acilezé- 50 sét alifás karbonsavanhidriddel bázis jelenlétében melegítés közben reagáltatva végezzük. A bázisra példaként alkáli-karbonátok, így kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát és tercier-szerves aminok, például piridinvegyületek, így piridin, pikolin vagy kollidin említhetők, 55 de nem korlátozódnak csak ezekre, és minden ismert alkáli-karbonát, alkáli-hidrogén-karbonát vagy tercier szerves amin használható. Az alifás karbonsavanhidridekre példaként az [A] eljárásnál felsoroltak említhetők. A reakcióelegyet körülbelül 50—120 °C-on, előnyösen 60 80—100 °C-on melegítjük. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változik, és mivel a reakció lefolyása szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető, a reakció végpontját a (VI) általános képletű vegyület eltűnésével határozhatjuk meg. A reakcióidő 65 1—100 óra tartományba esik. 3
