181976. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'',4''-diacil-tilozin-származékok előállítására
3 181976 4 [A] eljárás : Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol Rj jelentése hidrogénatom — azaz az (la) általános képletű vegyületeket — ahol R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű tilozint vagy a 4"'-helyzetű hidroxilcsoporton védett tilozint — R8 hidrogénatom vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoport — alifás karbonsavanhidriddel reagáltatunk szervetlen bázis jelenlétében (II) általános képletű vegyületté — ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkanoil- vagy halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoport ; és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Utána a (II) általános képletű vegyületet melegítés közben alifás karbonsavanhidriddel reagáltatjuk valamilyen inert szerves oldószerben és szerves tercier amin jelenlétében, így (III) általános képletű vegyületet kapunk — ahol R2, R3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos. A (III) általános képletű vegyületet azután ammóniával reagáltatjuk metanolban vagy etanolban, majd metanollal melegítjük. A 3-, 2"- és 4"'-helyzetű hidroxilcsoportokra a védőcsoportok alifás karbonsavanhidriddel szervetlen bázis jelenlétében reagáltatva vihetők be. Az (R2)20 általános képlettel ábrázolható alifás karbonsavanhidridekre példaként rövidszénláncú alifás savanhidridek, így ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid és izovaleriánsavanhidrid említhetők. Szervetlen bázisokra példák alkálifém-hidroxidok, így kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid, alkálifém-karbonátok, így kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, és alkálifém-hidrogén-karbonátok, így nátrium-hidrogén-karbonát. Előnyösek az alkálifém-karbonátok. A védőcsoport bevitelét 30—100 °C-on, előnyösen 30—60 C-on végezzük. A reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatográfiával követhető, és a reakció a tilozin eltűnésekor befejezettnek tekinthető. A fenti reakcióban a 18-helyzetű aldehid-csoport acileződik, és a 3-helyzetű hidroxilcsoport a 18-helyzetű szénatom és a 3-helyzetű oxigénatom közötti gyűrűzárás által védve lesz, és egyidejűleg 2'-, 4"- és 4'"-helyzetben is acileződik. Mivel ez a 3- és 18-helyzetű védés a legelőnyösebb védőcsoport szelektív reakció szempontjából, és eléggé stabil, rendkívül kiváló és megfelelő védőcsoport a 3-helyzetű hidroxilcsoport részére. A fenti hidroxilcsoport-védésnél egyedül a 4"'-helyzetű hidroxilcsoportot védjük előzőleg halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoporttal, majd ezután a fennmaradt 3-, 2"- és 4"-helyzetű hidroxilcsoportok a védőcsoport fenti beviteli módszerével acilezhetők. A halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoportra előnyös példa a klór-acetil-, diklór-acetil- és triklór-acetilcsoport. A védőcsoport bevitelét 1,2—1,5 moláris feleslegű klórozott alifás karbonsav-halogeniddel valamilyen inert szerves oldószerben, így diklór-metánban, tercier szerves amin, így piridin jelenlétében végezzük. Az így nyert 4"-(halogénezett rövidszénláncú alkanoil)-tilozinban a 3- és 2'-helyzetű hidroxilcsoportok védve vannak, és a 4"-helyzetű hidroxilcsoport védőcsoportok fent említett bevitelével van acilezve. A védőcsoportok fent említett bevitelével a 3-, 2'- és 4"'-helyzetű hidroxilcsoportok vannak védve, és a 4"helyzetű hidroxilcsoportot acilezzük. A (II) általános képletű termék úgy különíthető el a reakcióelegyből, hogy a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes fázis pH-ját 8—10-re állítjuk, és valamilyen vízzel nem elegyedő alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk. További tisztítás valamilyen adszorbensen, így szilikagélen, aktív alumínium-oxidon vagy adszorbens gyantán végzett kromatográfiával és alkalmas oldószerrel, így benzol-aceton eleggyel végzett eluálással történhet. A (II) általános képletű vegyület 3"-acilezésének következő lépése alifás karbonsavanhidriddel tercier szerves amin jelenlétében melegítés közben reagáltatva végezhető. Az (R3)20 általános képletű alifás karbonsavanhidridekre példaként 2—6 szénatomszámú alifás savanhidridek, így ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid, vajsavanhidrid, izovajsavanhidrid, valeriánsavanhidrid, izovaleriánsavanhidrid vagy kapronsavanhidrid említhetők. Tercier szerves aminra példák előnyösen piridinvegyületek, így piridin, pikolin vagy kollidin, azonban a választható tercier szerves aminok nem csak ezekre korlátozódnak, más ismert tercier szerves aminok is használhatók. A reakcióelegyet 50—120 °C-on, előnyösen 80—100 °C-on melegítjük. A reakcióidő függhet a hőmérséklettől, de a reakciót szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon, és akkor tekintjük befejezettnek, amikor a (II) általános képletű vegyület eltűnik a reakcióelegyből. A reakcióidő általában 1—100 óra időtartományon belül van. A fenti reakció eredményeként az előbbi 4"-helyzetű R2 acilcsoport átvándorol 3 "-helyzetbe, és az R3 acilcsoport a 4"-helyzetbe megy az acilezési reakcióban. Az elkülönítés és tisztítás a (II) általános képletű vegyületre leírt eljárás szerint végezhető. A (III) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolítását úgy végezzük, hogy a (III) általános képletű vegyületet ammóniát tartalmazó metanollal vagy etanollal reagáltatjuk a 3- és 18-helyzetű valamint a 4'"helyzetű védőcsoport eltávolítása céljából. A lehasítási reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A reakciót befejezettnek tekintjük, ha szilikagélen készített vékonyréteg-kromatogramon a (III) általános képletű vegyület eltűnik. A reakcióelegyből az ammónia és az alkohol eldesztillálása után kapott terméket vizet tartalmazó metanollal melegítjük, így eltávolítjuk a 2'-helyzetű acilcsoportot. A melegítést metanolban visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük. A reakciót szilikagélen készített vékonyréteg-kromatogrammal követjük nyomon. Az (la) általános képletű terméket a reakcióelegyből a metanol eldesztillálásával kapott termékből az alábbiakban leírtak szerint nyerjük ki és tisztítjuk. Az (la) általános képletű termék elkülönítését és tisztítását szokásos módszerekkel, így bepárlással, extrakcióval, mosással, kristályosítással és szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán történő kromatografálással végezzük. [B] eljárás : Az olyan (I) általános képletű vegyületeket — ahol R ! jelentése hidrogénatom — azaz az (Ib) általános képletű vegyületeket — ahol R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos — úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet alifás karbonsav-halogeniddel valamilyen inert szerves oldószerben tercier szerves amin jelenlétében (IV) általános képletű vegyületté reagáltatunk — ahol R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekkel azonos — és utána metanolos vagy etanolos ammóniaoldattal kezeljük, majd metanolban melegítjük. A (II) általános képletű vegyületet ennek során 3"-5 10 , 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
