181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
13 181973 14 A reakció végbemenetele szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető, és befejezettnek tekinthető, ha a (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő foltok eltűnnek a vékonyrétegkromatogramon. A vegyületet, amelyben a 9-helyzetű védőcsoportot eltávolítottuk, úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyből eldesztilláljuk az ammóniát és az alkoholt, és az illető vegyület 2'-helyzetű acilcsoportjának eltávolítását vizet tartalmazó metanollal visszafolyás közben forralva végezzük. Az (Id) általános képletű vegyületet a metanol eldesztillálása és tisztítás után kapjuk. [E] eljárás: Eljárás (I") általános képletű vegyület — ahol Rj jelentése hidrogénatom ; és R2 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport — azaz olyan (le) általános képletű vegyület előállítására — ahol R21 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport ; és R3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az (le) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet szerves bázis jelenlétében valamilyen 2—4 szénatomos alifás karbonsavanhidriddel reagáltatva (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, amely (VI) általános képletű vegyületet valamilyen 2—6 szénatomos alifás karbonsavanhidriddel alkálifém-karbonát vagy tercier szerves amin jelenlétében melegítve (XIX) általános képletű vegyületté acilezünk — ahol R21, R3, R4 és R7 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és a (XIX) általános képletű vegyület 18-helyzetű védőcsoportját metanolban ammóniával vagy etanolban vizes alkálifém-karbonáttal reagáltatva eltávolítjuk, majd a 2'-acilcsoportot metanollal melegítve hasítjuk. Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítását az előbbiekben a [B] eljárásnál írjuk le. A (VI) általános képletű vegyület megfelelő karbonsavanhidriddel (XIX) általános képletű vegyületté történő acilezését a (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületeknek a (XVI) általános képletű vegyületből történő előállítására az előbbiekben a [D] eljárásban leírt módszer szerint végezhetjük. A (XIX) általános képletű vegyület 3- és 18-helyzetű védőcsoportjának eltávolítását a (XIX) általános képletű vegyület ammóniát tartalmazó metanollal vagy vizes alkálifém-karbonátot tartalmazó etanollal szobahőmérsékleten vagy szükség esetén melegítés közben történő kezelésével végezhetjük. Ennél a reakciónál a 18-helyzetű acilcsoport lehasadásával visszaalakul az eredeti aldehidcsoport. A reakció szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető, befejeződését a (XIX) általános képletű vegyületnek megfelelő folt eltűnése jelzi. A 9-, 2'-, 3"-triaciIszármazékot, amely az ammóniának és a metanolnak vagy etanolnak a reakcióelegyből való eldesztillálásával nyerhető, a [D] eljárásban leírtakhoz hasonló módszerrel kezeljük, amelynek során méta - nollal (amely vizet is tartalmazhat) melegítve 2'-dezacileződést érünk el, így távolítjuk el a 2'-helyzetű acilcsoportot. A metanol eldesztillálása és tisztítás után kapjuk az (le) általános képletű vegyületet. [F] eljárás: Eljárás (I”) általános képletű vegyület — 5 ahol R, és R2jelentése hidrogénatom — azaz olyan (If) általános képletű vegyület előállítására — ahol R3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az (If) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, 10 hogy a (VIII) általános képletű vegyületet szervetlen bázis jelenlétében valamilyen 2—4 szénatomos alifás karbonsavanhidriddel reagáltatva (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen 2—6 szénatomos alifás karbonsavanhidrid- 15 del valamilyen alkálifém-karbonát vagy tercier szerves amin jelenlétében melegítve a (XX) általános képletű vegyületté acilezzük ahol R51 jelentése klórozott acetilcsoport ; R7 jelentése R61 csoport vagy R21 csoport ; és r2), roI, r3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal 20 azonos — majd eltávolítjuk a 9-helyzetű és a 3,- 18- helyzetű védőcsoportokat metanolban ammóniával reagáltatva, utána metanollal melegítve eltávolítjuk a 2'-acilcsoportot. 25 A (VTII) és (IX) általános képletű vegyületek előállítását az előbbiekben a [C] eljárásnál írtuk le. A (IX) általános képletű vegyület karbonsavanhidriddel (XX) általános képletű vegyületté történő acilezése 30 hasonló módszerrel végezhető, mint a (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületek (XVI) általános képletű vegyületből történő előállítása a [D] eljárásban. A 9-helyzetű és a 3,18-helyzetű védőcsoportok eltá- 35 volítása a (XX) általános képletű vegyület metanolban ammóniával szobahőmérsékleten történő kezelésével végezhető. A reakció során a 18-helyzetű acilcsoport lehasad, és visszaalakul az eredeti aldehidcsoport. A reakciót szilikagélen készített vékonyréteg-kromatogramon 40 a (XX) általános képletű vegyületnek megfelelő folt eltűnésével követjük. A reakcióelegyből az ammónia és a metanol eldesztillálásával kapott 2',3"-diacilszármazékot metanolban 45 (amely vizet is tartalmazhat) melegítjük az előbbi [D] eljárásban a 2'-dezacilezés módszeréhez hasonlóan, így lehasítjuk a 2'-helyzetű acilcsoportot. A metanol eldesztillálásával kapott terméket megtisztítjuk, így jutunk az (If) általános képletű vegyülethez. 50 Az (I) általános képletű vegyületeket a makrolidtípusú antibiotikumok elkülönítésére és tisztítására ismert módszerekkel, így bepárlással, extrakcióval, mosással, ismételt átextrahálással és átkristályosítással, il- 55 letve szilikagélen, aktivált alumínium-oxidon, adszorpciós gyantán vagy ioncserélő gyantán végzett kromatografálással nyerjük ki. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek 60 antimikrobiális spektruma az I. táblázatban látható. Az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az ismert antibiotikumokhoz viszonyítva fokozott antimikrobiális hatást fejtenek ki nemcsak érzékeny, hanem ellenálló törzsekkel szemben 65 is. 7
