181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
23 181973 24 9-Acetil-3"-propionil-leukomicin A5 : A 3. példában leírt eljárás szerint kapott 10 g 9,18,2'-triacetil-3,18-0-ciklo-leukomicin A5-öt feloldunk 100 ml etil-acetátban, hozzáadunk 16 ml y-kollidint, majd hűtés és keverés közben 9,69 ml propionil-kloridot, és 70 C-or 4 napig kevertetjük. A reakcióelegyhez 200 ml kloroformot adunk, és kétszer mossuk 200 ml vízzel, majd egyszer 200 ml híg vizes ammónium-hidroxid oldattal. A kloroformos réteget vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés benzolban feloldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (17 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,75 RfB-értékű anyagot tartalmazó frakciókat vákuumban szárazra pároljuk, így 4,02 g 9,18,2'-triacetil-3,18-0-ciklo-3"-propionil-leukomicin Aj-öt kapunk. (RfB=0,75; Rfc=0,56). A kapott anyagot 40 ml ammóniával telített metanolban feloldjuk, 17 órán át állni hagyjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml metanolban, 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (7 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,67 RfA-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban szárazra párolva 3,1 g terméket kapunk. RfA=0,67; RfB=0,33; Rfc=0,13. Tömegspektrum adatok (m/e): 869 (M+), 796 (M+-73),783(M+-87). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz); 1,42 (3"-CH3); 2,00 (9-Ac); 2,54 [3'N(CH3)2]; 3,53 (4-OCH3); 9,84 (CHO) ppm. 13. példa 3 "-Propionil-leukomicin A5 : 5 g 4. példa szerint kapott 18,2'-diacetil-9-(diklor-acetil)-3,18-0-ciklo-leukomicin A5-öt feloldunk 50 ml vízmentes dioxánban, hozzáadunk 7,5 ml vízmentes y-koilidint, majd jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 4,5 ml propionil-kloridot, és 90 °C-on 20 órát kevertet-. jük. Hozzáadunk 500 ml benzolt, kétszer mossuk 50 ml vízzel, és egyszer 500 ml híg vizes ammónium-hidroxid oldattal. A bcnzolos réteget vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 5,1 g port kapunk. Ezt a port szilikagéllal töltött oszlopon benzol : aceton (18 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,78 RfB-értékű anyagot tartalmazó frakciókat szárazra párolva 2,8 g 18,2'-diacetil-9-(diklór-acetil)-3,18- -O-cikIo-3"-propionil-leukomicin A3-t kapunk. Benzol/n-hexán elegyből végzett átkristályosítással színtelen kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 177—179 °C. A fenti kristályokat feloldjuk 50 ml ammóniával telített metanolban, 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés benzolban feloldjuk, és szilikagéllal töltött oszlopon benzol : aceton (6:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,47 RfA-érlékű 12. példa anyagot tartalmazó frakciókat szárazra párolva 2,1 g terméket kapunk. RfA=0,47 ; RfB=0,14. Tömegspektrum adatok (m/e): 827 (M+), 754 (M+-73), 740 (M+-87). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,44 (3"-CH3); 2,57 [3'-N(CH3)2]; 3,56 (4-OCH3) ; 9,86 (CHO) ppm. 14. példa 3 "-Butiril-leukomicin A 5 : 5 g 4. példában kapott 18,2'-diacetil-3,18-0-ciklo-9- -(diklór-acetil)-leukomicin A5-öt feloldunk 50 ml vízmentes dioxánban, hozzáadunk 7,51 ml vízmentes y-kollidint, majd jeges hűtés közben 5,37 ml butiril-kloridot, és 90 °C-on 16 órát kevertetjük. A reakcióelegyhez 500 ml benzolt adunk, kétszer vízzel és egyszer 500 ml híg vizes ammónium-hidroxid oldattal mossuk A benzolos réteget vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (20 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,65 Rfc-értékű anyagot tartalmazó frakciókat vákuumban szárazra párolva 2,72 g 18,2'-diacetiI-3,18-0-ciklo-9-(diklór-acetil)-3"-butiriI-leukomicin A5-öt kapunk. RfB=0,80; Rfc=0,65. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3); 2,06 (2'-Ac); 2,11 (18-Ac); 2,48 [3'-N(CH3)2] ; 3,46 (4-OCH3); 6,36 (9-COCHCl2). Olvadáspont: 196—198 °C. (Színtelen kristályok benzol : n-hexán elegyből átkristályosítva.) A fenti terméket 20 ml ammóniával telített metanolban oldjuk, 16 órán át állni hagyjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml metanolban oldjuk, 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (6: 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,48 RfA-értékű anyagot tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk, így 1,7 g terméket kapunk. RfA=0,48 ; RfB=0,15. Tömegspektrum adatok (m/e): 841 (M+), 754 (M f-87). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,42 (3"-CH3); 2,57 [3'-N(CH3)2]; 3,55 (4-OCH3); 9,84 (CHO) ppm. 15. példa 4"-AcetiT3,3"-dipropionil-leukomicin V: A 9. példa szerint kapott 1 g 2'-acetiI-SF-837-et feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, hozzáadunk 0,23 ml vízmentes piridint és 480 mg p-nitro-benzoil-kloridot, majd szobahőmérsékleten 17 órát kevertetjük. A reakcióelegyhez egyenlő mennyiségű vizet adunk, alaposan összekeverjük, és az elválasztott diklórmetános réteget 10 ml vízzel és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáttal végzett szárítás után az oldatot szárazra pároljuk, így 2'-acetil-9-(p-nitro-benzoil)-SF-837- et kapunk (RfB=0,72 ; Rfc=0,44). Az anyagot feloldjuk vízmentes piridinben, hozzáadunk 1,2 ml ecetsavan-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
