181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
181973 22 Tömegspektrum adatok (m/e): 813 (M+); 754 (M+- 59); 726 (M + -87). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,44 (3"-CH3); 2,16 (4"-OAc); 9,93 (CHO) ppm. 21 9. példa 3"-Acetil-SF-837: 40 ml acetonban feloldunk 4,0 g SF-837 anyagot, hozzáadunk 2,5 ml ecetsavanhidridet, és 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t 7%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal 8,5-re állítjuk, és kétszer extraháljuk 200 ml benzollal. A benzolos réteget vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 4,15 g 2'-acetil-SF-837-et kapunk. (RfA=0,66; RfB=0,33). (Kitermelés: 98,6%.) Az anyagot feloldjuk 40 ml acetonban, hozzáadunk 1,34 ml vízmentes piridint, és hűtés közben belecsepegtetünk 1,07 ml diklór-acetil-kloridot, majd hűtés közben 1 óra 20 percig kevertetjük. A reakcióelegyet 400 ml jeges vízbe öntjük, és a pH-t 7%-os vizes ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk. A csapadékot szűrjük, mossuk és vákuumban megszárítva 4 13 g 2'-acetil-9-(diklór-acetil)-SF-837-et kapunk porszerű anyagként. (RfA = =0,83 ; RfB=0,71 ; RfC=0,45). 1 g 2'-acetil-9-(diklór-acetil)-SF-837-et feloldunk 10 ml vízmentes etil-acetátban, hozzáadunk 1,5 ml Y-kollidint, és jeges hűtés közben belecsepegtetünk 0,73 ml acetil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 48 órán át 70 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 50 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t 7%-os vizes ammónia oldattal 5,7-re állítjuk, és kétszer extraháljuk 50 ml kloroformmal. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk 10 ml acetonban, 100 ml jeges vízbe öntjük, és a pH-t vizes ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítva 850 mg terméket kapunk. Ezt szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (20: 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,71 Rfc-értékű anyagot tartalmazó eluálumokat vákuumban bepárolva 550 mg 2',3"-diacetil-9-(diklór-acetil)-SF-837-et kapunk. (RfB=0,87; Rfc=0,71). A vegyületet feloldjuk 10 ml ammóniával telített metanolban, szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, vákuumban szárazra pároljuk, feloldjuk 20 ml metanolban, és éjszakán át 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (5 : l)elegygyel eluálva kromatografáljuk. A 0,58 RfA-értékű anyagot tartalmazó eluálumokat vákuumban bepárolva 420 mg terméket kapunk. RfA=0,58; RfB=0,22. Tömegspektrum adatok (m/e): 855 (M+), 796 (M+- 59), 782 (M+-73). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3, 100 MHz): 1,43 (3"-OCH3); 2,01 (3"-OAc); 2,57 [3'-N(CH3)2]; 3,58 (4-OCH3) ; 9,72 (CHO) ppm. 3-Acetil-3"-propionil-leukomicin As: A 2. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként leukomicin A3 helyett 2'-acetiI-leukomicin A5-t használva 2'-acetil-9-(diklór-acetil)-leukomicin A5-öt állítunk elő. 2 g 2'-acetil-9-(dikIór-acetil)-leukomicin-A5-öt feloldunk 10 ml acetonban, hozzáadunk 1,6 ml vízmentes piridint, majd jeges hűtés közben 1,3 ml acetil-kloridot, és 2,5 órán át 45 C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízbe öntjük, a pH-t vizes ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk, és kétszer extraháljuk 50 ml kloroformmal. A kloroformos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és szárazra párolva 2,02 g 3,2"-diacetil-9- -(diklór-acetil)-leukomicin A5-öt kapunk. RfA=0,84; RfB~0,67 ; Rfc=0,36. 1,5 g 3,2"-diacetil-9-(diklór-acetil)-leukomicin A5-öt feloldunk 15 ml dioxánban, hozzáadunk 2,26 ml y-kollidint, majd hűtés közben 1,39 ml propionil-kloridot, és 100 °C-on 44 órát reagáltatjuk. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízbe öntjük, és 150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos réteget híg vizes ammóniaoldattal mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés benzolban feloldjuk, és szilikagéllel töltött oszlopon benzol : aceton (25:1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,74 Rfcértékű anyagot tartalmazó eluátumot szárazra párolva 562 mg 3,2"-diacetil-9-(diklór-acetil)-3"-propionil-leukomicin A5-öt kapunk. RfB=0,83; Rfc=0,74. A mágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,43 (3"-CH3); 2,03 (2'-Ac); 2,29 (3-Ac); 2,46 [3'-N(CH3)2]; 3,52 (4-OCH3); 6,04 (9-COCHCl2); 9,76 (CHO) ppm. A fenti terméket feloldjuk 10 ml ammóniával telített metanolban, és 1 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml metanolban oldjuk, 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kevés benzolban feloldjuk, és szilikagéllal töltött oszlopon benzol : aceton (10: 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A 0,57 RfA-értékű anyagot tartalmazó frakciókat vákuumban bepárolva 420 mg terméket kapunk. RfA=0,57; RfB=0,19. Tömegspektrum adatok (m/e): 869 (M+), 796 (M+- 73), 782 (M+-87). A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDC13, 100 MHz): 1,44 (3"-CH3); 2,30 (3-Ac); 2,60 [3'N(CH3)21; 3,59 (4-OCH3); 9,75 (CHO) ppm. 10. példa 11. példa 3-Acetil-3"-propionil-leukomicin A5: A 10. példa szerinti eljárásban 2'-acetil-9-(diklór-acetil)-leukomicin A5 helyett kiindulási anyagként 2'-acetil-9-(klór-acetil)-leukomicin A5-öt használva 400 mg terméket kapunk. A fenti 2'-acetil-9-(klór-acetil)-leukomicin A5-öt az 50—96 584 sz. közzétett japán szabadalmi leírásban közölt eljárás szerint kapott 9-(klór-acetil)-leukomicin acetilezésével, az 53—7434 sz. közzétett japán szabadalmi leírásban közölt 2'-acetilezéssel állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
