181969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására
11 181969 12 jük, és híg sósavoldattal semlegesítjük. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, diklór-metánban szuszpendáljuk, és 6 n sósavoldattal többször extraháljuk. A sósavas extrák tumot jeges hűtés közben nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 3,4 g nyers 4,4,7a-(amino-metilidin)-5-ciano-17ß-nitrooxi-17«-(3-nitrooxi-propil)-5 ß-androsztän-3-ont kapunk. c) Az így kapott nyersterméket 100 ml 1 n sósavoldatban keverés közben 6 órán át melegítjük forró vízfürdőn. A reakcióelegyet lehűtjük, a keletkezett 4a,7a-karbonil-5-ciano-17 ß-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-5 ß-androsztán-3-ont kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. d) 2,1 g nátriumot feloldunk 200 ml etanolban, hozzáadunk 3 g 4a,7a-karbonil-5-ciano-17ß-nitrooxi-17a-(3- -nitrooxi-propil)-5ß-androsztän-3-ont, és 23 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, jégre öntjük, és kénsavval megsavanyítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 1,7 g 17ß-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 178—180 °C. ej Az így kapott salétromsavészter redukciója céljából 1,6 g-ot 10 ml tetrahidrofuránban és 10 ml ecetsavban 10 percig kevertetünk 3,5 g cinkporral 0—5 °C-on, A cinkport kiszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, és jeges vízbe öntjük. A kivált 17 ß-hidroxi-17«-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-etilésztert kiszűrjük, és aceton—hexán-elegy bői átkristályosítjuk. Olvadáspont: 152—153,5 °C. 3. példa 4oc,7a-karbonil-5-ciano-17ß-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-5 ß-androsztän-3-ont a 2. példa d) pontja szerint nátrium-metanoláttal 17ß-nitrooxi-17«-(3-nitrooxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-metilészterré alakítunk, és a védőcsoportokat redukcióval eltávolítjuk. 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-4-androsztén-7a-karbonsav-metilésztert kapunk. 4. példa 1 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-7a-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont 20 ml dimetil-formamidben 1,2 g ólom-II-(etoxi-acetát)-lal és 10 ml etoxi-ecetsavanhidriddel elegyítünk, és szobahőfokon 68 órát hagyjuk állni. Utána jeges vízbe öntjük, kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Aceton—hexán-elegyből történt kétszeri átkristályosítással 790 mg 17ß-hidroxi-17«-[3-(etoxi-acetoxi)-propiI]-7<x-(acetil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 130—131 °C. 5. példa 1 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 8 ml metanolban 1 ml tiopropionsavval 1,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot aceton—hexán-elegyből átkristályosítjuk. így 17 ß-hidroxi-17«-(3-hidroxi-propil)-7a-(propionil-tio)-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 165—167 °C. 6. példa 1,8 g trimetil-szulfoxónium-jodidot és 2,8 g nátrium-hidroxidot 32 ml dimetil-szulfoxidban 15 percig kevertetünk argongáz bevezetés közben. Utána 1 g 17ß-hidroxi-17z.-(3-hidroxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont adunk hozzá, és 24 órán át továbbkevertetjük 35 °C-on argongáz alatt. Ezt követően ecetsavas jeges vízbe öntjük, a kivált terméket kiszűrjük, és diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot rétegkromatográfiásan tisztítjuk kloroformmetanol (9 : 1) rendszerben. Acetonból végzett átkristályosítás után 530 mg 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propi()-6ß,7 ß-metil6n-4-androszt6n-3-ont kapunk. UV263 „m= 18 300. Olvadáspont: 170—172 °C. 7. példa 1 g 17ß-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 10 ml metanolban 2 ml tioecetsavval 1,5 órán át forralunk visszafolyatás közben. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot aceton—hexán-elegyből átkristályosítjuk. 850 mg 7a-(acetil-tio)-17ß-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propiI)-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 178—179 °C. 8. példa 1 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6- -ösztradién-3-on 5 ml metanollal készült oldatát 1 ml tioecetsavval V2 órán át forró vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. 0,35 g 7a-(acetil-tio)-17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 188—190 °C (metanolból kristályosítva). UV : £238= 19 900 (metanol). 9. példa A 8. példában leírt eljárás szerint 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-metiI-4,6-ösztradién-3-onból tiopropionsavval reagáltatva 17ß-hidroxi-17oc-(3-hidroxi-propil)-18-metil-7a-(propionil-tio)-4-ösztrén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 179—188 °C (metanolból). 10. példa 3 g (13,8 mmol) trimetil-szulfoxónium-jodid 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 330 mg (13,8 mmol) nátrium-hidridet adunk 50%-os ásványola-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
