181969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására
9 181969 10 még 10 percet kevertetjük. A reakcióelegyet utána jeges vízbe öntjük, és a csapadékot kiszűrjük. Etil-acetátban oldjuk, mossuk vízzel, vízmentesítjük, és bepároljuk. 5,5 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propioniI)-3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk. 5 g 17ß-hidroxi-17oc-(3-hidroxi-propinil)-3-metoxi-18- -metil-l,3,5(10)-ösztratrién 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 500 mg 5%-os Pd/CaC03-tal rázatjuk hidrogéngázban szobahőmérsékleten és normál nyomáson, amíg a hidrogénfogyás befejeződik. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 4,8 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-metoxi-l8-metil-l,3,5(10)-ösztratriént kapunk. 5 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-3-metoxi-18- -metil-1,3,5(10)-ösztratrién 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —60 °C-on 450 ml cseppfolyós ammóniával elegyítjük, és végül 5 g lítiumot adunk hozzá apró darabkákban. A kék oldatot —60 °C-on 2,5 órát kevertetjük, és utána elszíntelenedésig cseppenként etanolt adunk hozzá. Az ammóniát végül hagyjuk eldesztillálni, a maradékot éterrel elegyítjük, nátrium-kloridoldattal semlegesre mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. A maradékot 150 ml metanolban és 65 ml diklór-metánban oldjuk, és 15 ml 3 n sósavoldattal 1 órán át forraljuk. Az enoléter hasítása után az oldatot bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. 2 g 17 ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propiI)-18-metil-4-ösztrén-3-ont kapunk. 2 g 17a-(3-hidroxi-propiI)-18-metil-17ß-hidroxi-4- -ösztrén-3-on, 1,35 g tetraklór-l,4-benzokinon és 0,03g p-toluolszulfonsav 200 ml xilollal készült oldatát 1 órát forraljuk. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gradiens-kromatográfiásan tisztítjuk. 140 mg 17 ß-hidroxi -17<x-(3-hidroxi-propil)-18-metil-4,6- -ösztradién-3-ont kapunk amorf anyagként. UV : £285=22 000 (metanol). A 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-4,6-ösztradi0n-3-on kiindulási vegyület a következőképp állítható elő : 900 ml cseppfolyós ammóniához —60 °C-on hozzáadjuk 10 g 17a-(3-hidroxi-propil)-3-metoxi-l,3,5(10)-ösztradién-17 ß-ol [G. E. Arth et al. ; J. Med. Chem. 6, 618 (1963)] 400 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Utána 10 g lítiumot adunk hozzá kis darabkákban. Az oldatot 2,5 órát kevertetjük —60 °C-on, majd etanol hozzáadásával lassan elszíntelenítjük, és keverés közben hagyjuk eldesztillálni az ammóniát. A maradékot éterrel oldjuk, nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml metanolban és 130 ml diklór-metánban oldjuk, és 30 ml 3 n sósavoldattal 1 órán át forradljuk. Az oldat bepárlása után a maradékot diklór-metánnal oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, vízmentesítjük, és bepároljuk. 7,1 g 17a-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-4-ösztren-3-ont kapunk, amelynek ©lyadáspontja diizopropil-éter és diklór-metán elegyéből véglett átkristályosítás után 166—167 °C. UV : s241= 17 100 (metanol). 4,0 g 17x-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-4-ösztren-3- on, 3,3 g tetraklór-l,4-benzokinon és 0,05 g p-toluolszulfonsav 400 ml xilollal készült oldatát 1 órán át forraljuk. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gradiens-kromatográfiásan tisztítjuk. 350 mg 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propiI)-4,6-ösztradi6n-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja aceton/hexán elegyből átkristályosítva 193—194,5 °C. UV : e2S4=26 900 (metanol). A találmány szerinti I általános képletű, gyógyászati- 5 lag hatásos vegyületek önmagukban ismert galenusi módszerekkel gyógyszerekké, különösen szájon át való alkalmazásra megfelelő gyógyszerekké alakíthatók. A találmány szerinti vegyület dózisa ember esetén 20—500 mg/nap. IC A találmány szerinti 17a-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-on különösen az ismert spironolakton előállítására szolgáló köztiterméknek alkalmas. A 17a-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-ont önmagukban ismert módszerek - 15 kel krómsavval laktonizálás közben spironolaktonná oxidáljuk a következők szerint : 0. 5.g 17a-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-ont 0 °C-on 10 ml acetonban szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz lassan 0,52 ml Jones-20 reagenst csepegtetünk, úgy hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. Utána 1 órát kevertetjük 0—5 °C-on. A fölös Jones-reagenst metanollal elbontjuk, a kivált krómsókat kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és metanolt hozzáadva kristályosítjuk. Szűrés és szárítás 25 után 0,38 g 3-(17ß-hidroxi-7oc-acetiltio-3-oxo-4-androsztén-17«-il)-propionsav-laktont kapunk, amelynek olvadáspontja 202—205 °C. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 30 1. példa 1 g 17x-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-4,6-androszta- 35 dién-3-ont 5 ml metanolban oldunk, és az oldathoz melegen 0,43 ml tioecetsavat adunk. Végül a reakcióelegyet 1 órán át forrásban tartjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot acetonnal kristályosítjuk. A kristályokat leszívatjuk, és 40 megszárítjuk. 0,75 g 17a-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-7a-acetiltio-4-androsztén-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 187—192 °C. UV: e239=18 400. 4> 2. példa a) 49 ml ecetsavanhidridet lehűtünk —10 °C-ra, és cseppenként 29,5 ml salétromsavval Cd = 1,51) elegyít-50 jük ; ehhez az elegyhez keverés közben lassan hozzácsepegtetjük 10 g 17ß-hidroxi-17<x-(3-hidroxi-propil)-4,6- -androsztadién-3-on 200 ml kloroformmal készült oldatát, úgy hogy a hőmérséklet ne emelkedjék — 5 °C fölé. A reakcióelegyet 20 percig —5 °C és —10 DC közötti 55 hőmérsékleten kevertetjük, és végül jeges vízbe öntjük. A kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat semlegesre mossuk, és vákuumban bepároljuk, így 17 ß-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-4,6-androszta- 60 dién-3-ont kapunk. b) 6,5 g 17ß-nitrooxi-17a-(3-nitrooxi-propil)-4,6-androsztadién-3-ont 65 ml metanol, 8 ml etil-acetát és 20 ml víz elegyében 5 g kálium-cianiddal reagáltatunk, és 6 órán át melegítjük a visszafolyatás hőmérsékletén. Vé-65 gül vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyít5
