181969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-androsztén-3-on-származékok előállítására
7 181969 8 Végül az így képződött 6-hidroxi-metil-származékból vizet hasítunk le. E célból a 6-(hidroxi-metil)-szteroidot valamilyen protikus oldószerben savval kezeljük. Alkalmas például a dioxán vagy tetrahidrofurán és sósav vagy p-toluolszulfonsav kombinációja, illetve a metán-szulfoklorid piridinben, adott esetben lítium-bromid hozzáadásával, hőbehatás mellett. Az így nyert 6-exo-metilén-szteroidot végül 6-metil-A6-szteroiddá izomerizáljuk. E célból a 6-exo-metilén-szteroidot például ciklohexénnel melegítjük hosszabb ideig egy nemesfémkatalizátor, például palládium jelenlétében. A forrás hőmérsékletén a reakció már néhány óra alatt végbemegy. Nátrium- vagy kálium-acetát hozzáadása meggyorsítja a reakciót, amelyet célszerűen valamilyen protikus oldószerben, például metanolban vagy etanolban végzünk. Amennyiben a találmány szerinti vegyületnek egy alkanoil-tio-csoportot kell tartalmaznia, úgy a 6-metil-A6- -szteroidot a megfelelő tiosavval egy protikus oldószerben, például metanolban vagy etanolban, adott esetben víz jelenlétében reagáltatjuk, minek során a hőmérsékletet rövid időre szobahőmérséklet fölé emeljük, azonban mindenesetre az oldószer forrási hőmérséklete alatt tartjuk. Ha egy szabad hidroxilcsoportot, például a 17«-propilcsoporton levő primer hidroxilcsoportot az f) eljárás szerint vagy utólagos műveletként észterezni kell, úgy itt is alkalmazhatunk önmagukban ismert módszereket. Az éterezést előnyösen a megfelelő alkil-halogeniddel végezzük. Halogenidekként a kloridok, bromidok és előnyösen a jodidok megfelelők. A hidroxil-vegyületet például egy poláros oldószerben oldjuk, és egy bázis jelenlétében az alkilezőszerrel szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítjük. Bázisként például bárium-oxid, nátrium-hidrid, kálium-karbonát és alkáli-alkoholátok, például nátrium-etilát megfelelők. Poláros oldószerekként a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, tetrahidrofurán, dioxán, ketonok, például aceton és metil-izobutil-keton, valamint alkoholok, például etanol, butanol és tere-butanol jönnek számításba. A primer hidroxilcsoport, illetve a hidroxi-propilcsoport észterezése önmagukban ismert módszerekkel történik. Alkalmas módszer például egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel egy tercier amin, például piridin, kollidin, trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten végzett reakció. A primer hidroxilcsoport a savanhidriddel egy erős sav, például p-toluolszulfonsav alkalmazásával vagy a megfelelő savval és trifluor-ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten is észterezhelő. Ha egy szabad hidroxilcsoportot, például a 17a-propilcsoporton levő hidroxilcsoportot parciálisán kell észterezni, úgy itt is alkalmazhatók önmagukban ismert módszerek. Különösen alkalmas az észterezés a megfelelő sav nehézfémsójával, például ólom-acetáttal vagy ólom-etoxi-acetáttal a megfelelő savanhidrid, például ecetsavanhidrid vagy etoxi-ecetsavanhidrid jelenlétében szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. A találmány szerinti olyan vegyületek előállítása céljából, amelyekben R, és/vagy R2 savgyököt jelent, vagy a már a B-gyűrűben szubsztituált 17 ß-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-propil)-A4-3-oxo-szteroidokat vagy a A4,6-3-oxo-szteroidokat reagáltatjuk egy alifás savanhidriddel, amikor először a primer hidroxilcsoport észtereződik, és csak hosszabb reakcióidő után vagy magasabb hőmérsékleten a 17ß-hidroxilcsoport. E célból a kiindulási szteroidot célszerűen valamilyen bázikus oldószerben, például piridinben, piperidinben, trietil-aminban, kollidinben vagy lutídinben oldjuk, és hozzáadjuk a megfelelő savanhidridet. Az észterezéshez előnyös azonban egy észterező katalizátor, például (dimetil-amino)-piridin hozzáadása is. A primer hidroxilcsoport már rövid idő alatt, azaz 2— 5 óra elteltével észtereződik, míg a tercier hidroxilcsoport észterezése hosszabb reakcióidőt igényel. A reakció természetesen melegítéssel, például forráshőmérsékletig történő melegítéssel meggyorsítható, mikoris a reakcióidő néhány órára lerövidül. A találmány szerinti eljárás azonban úgy is kivitelezhető, hogy először egyik savval a primer hidroxilcsoportot, és utána a másik savval a tercier hidroxilcsoportot észterezzük. A primer hidroxilcsoport észterezése a 17a-(3-h id roxi-propil)-vegyül étnek a megfelelő alifás tiosavval, például tioecetsavval, tiopropionsavval vagy tiovajsavval történő egyszerű melegítésével is sikerülhet. A találmány szerinti eljárás úgy is kivitelezhető, hogy a II általános képletű A4,6-szteroidokból — ahol R, és R2 jelentése hidrogénatom— kiindulva először a diésztert állítjuk elő, majd a primer acilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel elszappanosítjuk, és a kapott vegyületet egy alifás tiosavval reagáltatjuk. Az elszappanosítási célszerűen enyhe körülmények között, például metanolos kálium-hidroxiddal hidegen végezzük. Az is lehetséges azonban, hogy a 7-(acil-tio)-csoport bevitele mellett egyidejűleg a primer 22-hidroxilcsoport is észtereződik. E célból a reakciót a kívánt tiosavval melegen kell végezni, további oldószer alkalmazása nélkül. Ha a primer 22-hidroxilcsoportot egy kétbázisú savval észterezzük, a hemiacilát például metanolos káliumvagy nátrium-metilát-oldattal végzett reakcióval a kívánt alkálisóvá alakítható. Az ammóniumsó előállítása céljából célszerűen ammónia metanolos oldatát alkalmazzuk. A találmány szerinti reakciótermékeket önmagukban ismert módszerekkel, például kicsapással, szűréssel vagy extrakcióval különítjük el, és például kromatográfiásan és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A kiindulási anyagként alkalmazott A4,6-telítetlen 3- oxo-androsztadién például úgy állítható elő, hogy először a 2 327 448 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat eljárása szerint 3-oxo-4- -androsztén-17-onból előállítjuk a 17ß-hidroxi-17a-(3- -hidroxi-propil)-4-androsztént, és végül kialakítjuk a A6-kettőskötést, például az Agnello által leírt [Agnello et al., J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 (I960)] eljárás szerint. A 17 ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-propil)-18-met iI-4,6--ösztradién-3-on kiindulási anyag a következőképp állítható elő : 6,85 g kálium-terc-butanolátot 32 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálva 50 g 3-metoxi-18-metil-l,3,5(10)-ösztratrién-17-onnal [C. Rufer et al.; Liebigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)] elegyítünk, és 1,7 ml propargilalkohol 3,5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét csepegtetjük hozzá úgy, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 35 °C fölé. Utána 3 órát kevertetjük 35 °C-on, majd a reakcióelegyet 13 ml 20%-os kcnsawal pH 3,0-ig savanyítjuk, és visszafolyatás közben történő forralással 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
