181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
19 181965 20 -észtert és 3,1 g (0,015 mol) diciklohexil-karbodiimidei oldunk 50 ml diklór-metánban, és 30 percig 0°-on keverjük. Utána a hűtőfürdőt elvesszük, és az elegyet éjszakán át (tizenhat órát) keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott világos olajat 250 ml szilikagéllel töltött oszlopra töltjük, és 20% etil-acetátot tartalmazó etil-acetát— hexán eleggyel eluálva kromatografáljuk. A fő frakciót (Rf=0,70; szilikagél; etil-acetát) bepárolva 5,5 g (93%) 1 -[3-(4-metoxi-fenil)-metil-tio]-2-metil-propionil-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk világos olajként. Rf=0,70 (szilikagél; etil-acetát); Rf=0,60 (szilikagél; éter). 35. példa l-(3-Merkapto-2-metil-propionil)-L-prolin A 34. példában kapott észter 1,2 g-ját (0,003 mól), 5 ml anizolt és 0,5 ml trifluor-metánszulfonsavat oldunk 20 ml trifluor-ecetsavban nitrogéngáz alatt, és a kapott vörös oldatot egy órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az oldatot vákuumban bepárolva egy vörös maradékot kapunk, amelyet etil-acetátban oldunk, majd vízzel és nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hexánnal ismételten eldörzsöljük, és a maradék hexánt bepároljuk ; 0,4 g olajos maradékot kapunk. Az anyagból 180mg-ot2mm vastag szilikagél lemezeken preparatív vékonyrétegkromatográfiával szétválasztunk, eluálószerként benzol—ecetsav 75 : 25 elegyet alkalmazva. A fő nitroprusszid-pozitív sávot (Rf=0,40) feldolgozzuk, 135 mg l-(3-merkapto-2-metil-propionil)-L-prolint kapunk olajként. Rf =0,40 (benzol—ecetsav 75 ; 25) és Rf=0,62 (kloroform—metanol—ecetsav 50 : 40 : 10). 36. példa l-(3- Merkapto-2- D-met i 1 -propionil)-L-prolin Argongáz alatt 10,0 g l-[3-(aceiil-tio)-2-D-metil-propionil]-L-prolint szuszpendálunk 10D-on 150 ml vízben. Az elegyhez 5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az oldat pH-ját 1,5 órán át 13°-on tartjuk. Ezután a nátrium-hidroxid oldat adagolását megszüntetjük, és az oldatot tömény kénsavval pH 2,0-re savanyítjuk. A vizes oldatot utána 3 x 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített diklór-metános frakciókat olajsűrűségűre bepároljuk. A koncentrátumot etil-acetátban oldjuk, szűrjük, és a szűrletet 30 ml hexánnal hígítjuk. További mennyiségű hexánt adunk hozzá */2 óra elteltével, majd az elegyet 1 óráig 10°-ra hűtjük. A kristályokat kiszűrjük, és 2x25 ml hexánnal mossuk, majd állandó súlyig szárítva 6,26 g fehér, kristályos l-(3-merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 100—102°. A) I-[3-(Tozil-oxi)-2-metil-propionil]-L-prolin A 14. példa szerinti B) eljárásban a 3-(acetil-tio)-2- -metil-propionil-kloridot 3-(tozil-oxi)-2-metil-propionil-kloriddal helyettesítve l-[3-(tozil-oxi)-2-metil-propionil]-L-prolint kapunk. B) l-[3-(Acetil-tio)-2-metil-propioni]]-L-prolin 3,5 g l-[3-(tozil-oxi)-2-metil-propionil]-L-prolint adunk 1,14 g tioecet-S-sav és 3,5 ml trietil-amin 20 ml etil-acetáttal készült oldatához. Az oldatot három órán át 50°-on tartjuk, lehűtjük, 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és híg sósavoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilben oldjuk, és diciklohexil-amint adunk hozzá. A kristályos csapadékot izopropanolból átkristályosítva l-[3-(acetil-tio)-2-D-metiI-propionil]-L-prolin-diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 187—188°; [«]d= —67° (c = 1,4 ; etanol). A sót a szabad savvá alakítjuk, olvadáspontja 83—85°. (Ha a kristályosításkor az oldatot magas olvadáspontú anyaggal oltjuk be, akkor 104—105° olvadáspontú izomorf formát kapunk.) 37. példa 38. példa l-(3-Mcrkapto-propionil)-L-prolin-terc-butil-észter 1,71 g (10 mmol) L-prolin-terc-butil-észier és 1,35 g (10 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol-hidrát 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 0—5°on 2,06 g (10 mmol) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 1,06 g (10 mmol) 3- -merkapto-propïonsav 2 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet utána 0—5°-on egy órán át, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal oldjuk, alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén -karbonát oldattal, vízmentesítjük, és vákuumban bepá rolva 2,5 g olajat kapunk. Az olajat 1 : 1 etil-acetát—hexán eleggyel oldjuk, és egy 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopra töltjük. Etil-acetát—hexán(i : 1) eleggyel eluálva 1,40 g (54%) 1-(3- -merkapto-propionil)-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk olajként, amely állás közben kristályosodik. Éter— hexán elegyből átkristályosítva 0,9 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 55—60°, ami azonos a 9. példa szerinti vegyülettel. 39. példa l-(3-Merkapto-propionil)-L-prolin 75 mg (0,27 mmol) l-[3-{(etil-amino)-karbonil-tio}-propionil]-L-prolin 1 ml tömény ammónium-hidroxid oldat és 1 ml víz elegyével készült oldatát szobahőmérsékleten 18 órát hagyjuk állni argongáz alatt. Az oldatot kevés vízzel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. A vizes ré-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
