181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
21 181965 22 teget hideg tömény sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokai vízmentesítjük, és vákuumban bepárolva a 10. példa termékével azonos vegyületet kapunk. Rf=0,4 [szilikagél ; benzol—ecetsav (7 : 3). 40. példa Metakriloil-L-prolin 23,0 g (0,2 mol) L-prolint oldunk 100 ml vízben, és jeges fürdőben keverjük. Három óra alatt cseppenként hozzáadjuk 19,6 ml (0,2 mól) metakriloil-klorid 25 ml metil-izobutil-ketonnal készült oldatát. Közben 2 n nátrium-hidroxid egyidejű adagolásával a reakcióelegy pH- ját 7,0-en tartjuk. A lüg adagolását a savklorid beadagolásának befejezése után még négy órán át folytatjuk. A reakcióelegy pH-ját tömény sósavval 5-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes réteget utána pH 2,5-re savanyítjuk, és alaposan extraháljuk etil-acetáttal. A savas extraktumokai nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot 40 ml diciklohexil-aminnal elegyítjük, és éjszakán át hűtjük. A kapott fehér csapadékot szűrjük, és szárítjuk. 29 g (39%) fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 202—210°. A szilárd anyagot 1,5 liter acetonitril/izopropanol 3 : 1 oldószerelegyből átkristályosítva 19,7 g'metakriloil-L-prolin-diciklohexil-ammóniumsót kapunk finom fehér tűs kristályokként, amelynek olvadáspontja 202—210°. A sót víz és etil-acetát elegyében feloldjuk, és az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a finom fehér csapadékot etil-acetáttal alaposan átmossuk. A szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, és etil-acetáttal alaposan extraháljuk. Azextraktumokat nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva világos olajat kapunk, amely megszilárdul. Etil-acetát—hexán elegyből kristályosítva 7,5 g (83%) metakriloil-L-prolint kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 89—93°. Analitikai mintát átkristályosítással kapunk, ennek olvadáspontja 95—98°. 41. példa l-[3-(Acetil-tio)-2-D-metil-propionil]-L-prolin 183 mg (0,001 mól) metakriloil-L-prolint oldunk 0,5 ml tioecet-S-savban, és szobahőmérsékleten tizenhat órát hagyjuk állni. Az oldatot vákuumban bepárolva sárga maradékot kapunk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiával [szilikagél ; diklór-metán : metanol : ecetsav=90 : 5 : 5] fő frakcióként 240 mg világos olajat különítünk el. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat [diklór-metán : metanol : ecetsav=90 : 5 : 5] szerint ez az anyag a 14. B) példa termékének megfelelő l-[3-(acetil-tio)-2-DL-metil-propionil]-L-prolinnak bizonyul ; Rf=0,35 ; benzol : ecetsav (75 : 25) Rf=0,38. Az olajat 3 ml acetonitrilben oldjuk, diciklohexil-amint adunk hozzá, míg lúgos lesz, és lehűtjük. 106 mg fehér, kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 175—181°, Izopropanolból kristályosítva l-[3-(acetil-tio)-2-D-metil-propionil]-L-prolin-diciklohexilammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 187— 88°, és amellyel a 14. A) példa terméke azonos. 42. példa 1 -(3- Merkapto-2-met il-propion il)-L-proli n 10,0 g cinkport adunk 5,0 l-[ditio-bisz(2-metiI-propionil)]-bisz-L-prolin 100 ml 1,0 n kénsavval készült szuszpenziójához, és a reakciókeveréket 18°-on négy órán át keverjük nitrogéngáz atmoszférában. Utána megszűrjük az oldatot, a cinket 20 ml vízzel mossuk, és az egyesített szűrleteket 3 x 75 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános mosófolyadékokat 25 ml vízzel visszaextraháljuk, majd a szerves oldatot bepárolva olajat kapunk. Az olajat 20mletil-acetátban oldjuk, és szűrjük. \ szűrlethez 15 ml hexánt adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután további 30 ml hexánt adunk hozzá, és az oldatot 1 órán át 5°-ra hűtjük. Utána szűrjük az elegyet, és a terméket 2x10 ml hexánnal mossuk, és negszárítjuk. Termékként 4,17 g fehér, kristályos !-(3-merkapto-2-metil-propionil)-L-prolint kapunk. Rf=0,60 [benzol : ecetsav (75 : 25)]. 43. példa A) 3-(Benzil-tio)-2-metil-própionsav A 33. példa szerinti eljárásban p-metoxi-a-toluol-tiol helyett a-toluol-tiolt alkalmazva 3-(benzil-tio)-2-metilpropionsavat kapunk. B) l-[3-(Benzil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolin-terc-butil-észter A 34. példa szerinti eljárásban a 3-[4-metoxi-fenil)metil-tio]-2-metil-propionsav helyett 3-(benzil-tio)-2- metil-propionsavat alkalmazva l-[3-(benzil-tio)-2-meil-propionil]-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk. C) l-[3-(Benzil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolin 7,8 g l-[3-(benzil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolin-tercbutil-észtert oldunk 55 ml anizol és 110 ml trifluorecetsav elegyében. Egy óra szobahőmérsékleten történő állás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterben oldjuk, néhányszor mossuk telített nátritm-klorid oldattal, vízmentes magnézium-szulfáton száítjuk, és vákuumban szárazra párolva l-[3-(benzil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolint kapunk. Rf=0,5 [szilikagél; benzol—ecetsav (3 : 1)]; Rf=0,5 [szilikagél; metiletil-keton—ecetsav—piridin—víz=14 ; 1 ; 2 : 1]. 44. példa l-(3-Merkaplo-2-metil-propionil)-L-prolin 0,1 g l-[3-(benzil-tio)-2-metil-propionil]-L-prolint 10 ni forrásban levő cseppfolyós ammóniában szuszpendálunk, majd keverés közben apró nátriumdarabkákat adunk hozzá, amíg maradandóan kék színű lesz. A színt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
