181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
5 181965 6 R] jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkil- vagy fenil-í 1—7 szénatomos)-alkilcsoport ; és n jelentése 0, 1 vagy 2, R4 az előzőekben megadott. A reakciót általában lúgos közegben, például híg alkáli-hidroxid oldatban, alkáli-hidrogén-karbonát oldatban vagy alkáli-karbonát oldatban végezzük alacsony hőmérsékleten, például 0° és 15 °C körül. A reakcióterméket az említett RjS-szulfiddal reagállatjuk szintén lúgos közegben, előnyösen alkáli-karbonát oldatban, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A reakció termékét, ha az I általános képletben R2 valamilyen R5—CO— általános képletű csoportot jelent, ammonolízissel, például alkoholos ammóniaoldattal vagy tömény ammónium-hidroxid oldattal, vagy lúgos hidrolízissel, például vizes alkálifém-hidroxid oldattal, olyan termékké alakíthatjuk, ahol R2 jelentése hidrogénatom. Ha egy II általános képletű savat használunk kiindulási anyagként, a szabad karbonsavként nyert végtermék észterré alakítható, például egy diazo-alkánnal, például diazo-metánnal, egy l-alkil-3-(p-tolil)-triazinnal, például l-(n-butil)-3-(p-tolil)-triazinnal vagy hasonlókkal végzett észterezéssel. Egy másik változat szerint egy II általános képletű észtert, előnyösen a terc-butil-észtert, vízmentes közegben, például diklór-metánban, tetrahidro-furánban, dioxánban vagy hasonlóban egy III általános képletű liolalkánsavval — R4 hidrogénatom — reagáltatunk üiciklohexil-karbodiimid, N,N'-karbonil-diimidazol, etoxi-acetilén, (difenil-foszforil)-azid vagy hasonló kapcsoló reagens jelenlétében körülbelül 0°-tól 10 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Az R észtercsoport például trifluor-ecetsavval és anizollal szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten reagáltatva távolítható el. Ha egy II általános képletű észtert — ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, különösen terc-butoxicsoport — acilezünk egy tiolaktonnal, például ß-propio-tiolaktonnal, a-metil- ß-propio-tiolaktonnal vagy hasonlóval, a reakciót valamilyen vízmentes oldószerben, például tetrahidro-furánban, dioxánban, diklór-melánban vagy hasonlóban végezzük, körülbelül 0 °C-tól körülbelül szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten. Az észtercsoport anizollal és trifluor-ecetsavval távolítható el, az előbb leírtak szerint. Ha R2 jelentése (a) általános képletű csoport, R, R,, R3 és R4 az I általános képletnél megadott jelentésűek, a szimmetrikus diszulfidok egy I általános képletű vegyii- Ict — R2 hidrogénatom — jóddal végzett közvetlen oxidációjával állíthatók elő. Az 1 általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Ha R,. R3 vagy R4 jelentése más, mint hidrogénatom, akkor a szénatom, amelyhez a szubsztituens kapcsolódik, aszimmetriás. A vegyületek ennek megfelelően sztereoizomer formákban vagy ezek racém keverékeiben léteznek. Mindezek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Az előbb leírt szintézis a racemátot vagy az enantiomerek egyikét alkalmazhatja kiindulási anyagként. Ha a racém kiindulási anyagot használjuk a szintézisben, akkor a termékként kapott sztereoizomereket szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatjuk el. Általában az aminosav szénatomjára nézve L-izomer az előnyös izomer forma. Az acil-oldalláncban levő a-helyzelű (azaz. az Rt szubsztitucnsscl kapcsolódó) szénatomra nézve D-izomcr is előnyös. A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen és szerves bázissal sókat képeznek, amelyek szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniunisók, alkáli fémsók, például nátrium- és kálium-sók (amelyek előnyösek), alkáli földfémsók, például kalcium- és magnézium-sók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, N,N'-dibenzil-(etilén-diaminnal),N-metil-D-glükózaminnal, N,N'-bisz(dehidroabietil)-etilén-diaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, gyógyászati lag elfogadható sók előnyösek, bár más sók is használatosak, például a termék elkülönítésénél vagy tisztításánál, amint a példákban a diciklohexil-ammóniumsó esetében bemutatjuk. A sókat szokásos módon képezzük a termék szabad sav formáját a kívánt kationt szolgáltató megfelelő bázis egy vagy több ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatva olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, vagy vízben, és a vizet fagyasztva szárítással eltávolítva. A sót egy oldhatatlan savval, például egy hidrogénciklusban levő kationcserélő gyantával (Dowex 50 vagy hasonló polisztirolszulfonsav gyanta) vagy vizes savoldattal semlegesítve, és valamilyen szerves oldószerrel, például etil-acetáttal, diklór-metánnal vagy hasonlóval extrahálva a szabad sav formát kapjuk, és kívánt esetben más sót képezhetünk belőle. További kísérleti részletek a példákban találhatók, amelyek a találmány előnyös megvalósításai, és a csoport más tagjainak előállításához is modellül szolgálnak. A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzin I dekapeptid angiotenzin Il-vé történő átalakítását, és ennélfogva hasznosak angiotenzin okozta hipertenzió csökkentésénél és megszüntetésénél. A renin enzimnek angiotenzinogénre, egy vérplazmában levő pszeudoglobulinra gyakorolt hatása termel angiotenzin I-et. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) angiotenzin Il-vé alakítja át. Az utóbbi aktív presszor anyag, amely hipertenzió különböző formáiban okozónak mutatkozott különböző emlős törzseknél, például patkányoknál és kutyáknál. A találmány szerinti vegyületek az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával beavatkoznak az angiotenzin (renin) -“-angiotenzin I -»angiotenzin II láncba, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. így az I általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik egyikét vagy ezek kombinációit tartalmazó készítmény adásával az emlős fajokban az angiotenzintől származó hipertenzió enyhíthető. Körülbelül 0,1 — 100 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 1—50 mg/kg/nap adagol biztosító egyszeri dózis vagy előnyösen napi 2—4 adagra elosztott dózis megfelelő a vérnyomás csökkentésére, ahogy a modell állatkísérletekben kapott eredmények jelzik. [S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh and B. Rubin, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 143, 483 (1973)]. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de parenteralis úton, például bőr alá, intramuscularisan, intravénásán vagy intraperitonealisan is alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek szájon át történő beadásra szánt készítményekként, például tablettákként, kapszulákként vagy elixírekként, vagy parenteralis beadásra szánt steril oldatokként vagy szuszpenziókként elkészítve vérnyomáscsökkenés elérésére használhatók. A szokásos gyógyszerészeti gyakorlatban ajánlott egységdózis formában körülbelül 10 -500 mg J általánosképlctű vcgyülctct vagy gyógyászatilag elfogadható sóját 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
