181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
7 181965 8 vagy ilyenek keverékét keverjük valamilyen gyógyászatiig elfogadható töltő-, hordozó-, telítő-, kötő-, tartósító-, stabilizáló, ízesítő stb. anyaggal. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben az előbb jelzett határokon belüli alkalmas dózisnak megfelelő. A tablettákban, kapszulákban és hasonlókban alkalmazható segédanyagokra példák a következők : kötőanyag lehet tragantmézga, akácmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin ; telítőanyag lehet dikalcium-foszfát ; mállasztószer lehet kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonló ; síkosítóanyag lehet magnézium-sztearát ; édesítőszer lehet szacharóz, laktóz vagy szacharin ; ízesítőszer lehet borsosmenta-, boróka- vagy cseresznyeolaj. Ha a dózisegység formája kapszula, akkor az előbbi típusú anyagokon kívül még egy folyékony hordozót, például valamilyen zsíros olajat is tartalmazhat. Különböző más anyagok is lehetnek, amelyek burkolóként vagy másképp módosítják a dózisegység fizikai formáját. Tabletták például sellakkal, cukorral vagy mindkettővel burkolhatok. Szirup vagy elixir tartalmazza a hatóanyagot, édesítőszerként szacharózt, tartósítószerként metil- vagy propil-(p-hidroxi-benzoátot), színezéket és ízesítőszerként cseresznye- vagy narancs-ízt. Injekciós célra alkalmas steril készítmények a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint a hatóanyagnak egy hordozóban, például injekciós célra alkalmas vízben, valamilyen természetesen előforduló növényi olajban, például szezámolajban, kókuszolajban, földimogyoróolajban, gyapotmagolajban stb., vagy valamilyen szintetikus zsíros hordozóban, például etil-oleátban vagy hasonlóban történő oldásával vagy szuszpendálásával készíthetők el. Szükség szerint pufferolókat, tartósítószereket, antioxidánsokat és hasonlókat is tartalmazhat. A találmányt a következő példák szemléltetik, és ezek különösen előnyös megvalósítási formái. Valamennyi hőmérsékleti adat Celsius-fokban van megadva. 1. példa l-[2-(Benzoil-tio)-acetil]-L-prolin 5,75 g L-prolint feloldunk 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban, és az oldatot jeges-vizes fürdőben lehűtjük. Hozzáadunk 26 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot és 5,65 g klór-acetil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten három órán át élénken keverjük. Hozzáadjuk 7,5 g tiobenzoesav és 4,8 g kálium-karbonát 50 ml vízzel készült szuszpenzióját. Szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, utána megsavanyítjuk a reakcióelegyet, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 14,6 g maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, és 11 ml diciklohexil-amint adunk hozzá. A kristályokat kiszűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk, így 5,7 g 151—152° olvadáspontú anyagot kapunk. A só savvá alakítása céljából a kristályokat 100 ml 5%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát oldat és 300 ml etil-acetát elegyével rázva oldjuk. A szerves fázist egyszer mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 3,45 g anyagot kapunk. l-(2-Merkapto-acetil)-L-prolin 3,4g l-[2-(benzoil-tio)-acetil]-L-prolint oldunk 10,5ml víz és 6,4 ml tömény ammónium-hidroxid oldat elegyében. Egy óra múlva a reakcióelegyet meghígítjuk vízzel, és megszűrjük. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és szárazra párolva 1,5 g anyagot kapunk. A terméket, az l-(2-merkapto-acetil)-L-prolint etil-acetátból kristályosítjuk. Olvadáspont 133—135 °C. 2. példa 3. példa 1 -[2-(Benzoi 1 -t io)-propionil]-L-prolin 5,75 g L-prolint oldunk 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban, és az oldatot jeges-vizes fürdőben keverés közben lehűtjük. Utána 25 ml 2 n nátrium-hidroxid oldatot és 8,57 g 2-bróm-propionil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet kivesszük a jeges hűtőfürdőből, és egy órát keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadjuk 7,5 g tiobenzoesav, 4,8 g kálium-karbonát és 50 ml víz elegyét, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Tömény sósavoldattal történő savanyítás után a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentesítjük, és szárazra pároljuk. A 14,7 g maradékot egy 440 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk benzol-ecetsav (7 : 1) eleggyel. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot kétszer kicsapjuk éter-hexán elegyből, és éter-hexán elegyben diciklohexil-ammóniumsóvá alakítjuk. Kihozatal: 9,4 g; olvadáspont: (142)—148—156°. A diciklohexil-ammóniumsót az 1. példában leírt eljárás szerint alakítjuk vissza a savvá. Kihozatal 5,7 g. 4. példa l-(2-Merkapto-propionil)-L-prolin 5,7 g l-[2-(benzoil-tio)-propionil]-L-prolint oldunk keverés közben 12 ml víz és 9 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében. Egy óra múlva az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk, és szűrjük. A szűrletet kétszer mossuk etil-acetáttal, bepároljuk eredeti térfogatának egyharmadára, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentesítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék l-(2-merkapto-propionil)-L-prolint etil-acetát—hexán elegyből kristályosítva 3 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja (105)—116— 120°. 5. példa -l-[3-(Benzoil-tio)-propionil]-L-prolin 5,75 g L-prolint oldunk 50 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatban, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. 8,5 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
