181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
29 181965 30 Hozzáadunk 12,3 g (0,05 mol) ( ± )-3-(acetil-tio)-dekánsavat, majd 10,3 g (0,05 mol)diciklohexil-karbodiimidet. Néhány perc múlva kristályos anyag kezd kiválni. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 8,6 g (0,05 mol) L-prolin-terc-butil-észtert és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött 9,6 g diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Azetil-acetátos szüredéket 2 ízben 200 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 ízben 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 2 ízben 200 ml 5%-os sósavval, 1 ízben 200 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 17,8 g (89%) terméket kapunk. Elemi összetétel : a C2lH37N04S képlet alapján számított: C 63,12%, H 9,33%, N 3,51%; talált : C 64,01%, H 9,66%, N 3,94%. B) l-[3-(AcetiI-tio)-dekanoil]-L-prolin 17,3 g (0,043 mol) A) pontban kapott terméket 135 ml trifluor-ecetsavval és 6 ml anizollal nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverünk. A trifluor-ecetsav feleslegét 40°-on és 3 torr nyomáson eltávolítva 25,6 g viszkózus maradékot (elméleti 14,8 g) kapunk. Ezt a maradékot feloldjuk 150 ml éterben és hozzáadjuk 10 g diciklohexilaminnak 50 ml éterrel készült oldatát. Azonnal fehér kristályos csapadék képződik, amelyet melegedés kísér. Lehűlés után a szilárd anyagot kiszűrve 15 g trifluor-ecetsav-diciklohexilamin sót kapunk (op. 225—230°). A szüredéket 10%-os kálium-hidrogén-szulfát oldat és víz között megosztjuk, majd a szerves réteget telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 15 g cím szerinti vegyületet kapunk sötét viszkózus maradékként. Elemi összetétel a C17H29N04S képlet alapján számított: C 59,44%, H 8,51%, N 4,08%, S 9,33% ; talált : C 59,64%, H 8,60%, N 3,81%, S 9,56%. C) l-(3-Merkapto-dekanoil)-L-prolin 15 g (0,043 mol) A) pontban kapott terméket 160 ml vízben 65 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal keverünk nitrogéngáz alatt szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat. Kevés oldatlan anyagot etil-acetáttal extrahálva eltávolítunk. A világossárga vizes rétegre etil-acetátot rétegzünk és 20%-os sósavval erősen megsavanyítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 8,7 g (67%) maradékot kapunk, amely erős SH tartalmat mutat. Ezt az anyagot 200 ml benzolban feloldva és fagyasztva szárítva 8,4 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus folyadék alakjában. Elemi összetétel a C15H27NO3S.0,5 mól H20 képlet alapján : számított: C 58,02%, H 9,09%, S 10,33%, N 4,51%, SH 100%; talált: C 57,77%, H 9,37%, S 10,24%, N 4,47%, SH 98,9%. 59. példa 1000 db, egyenként 100 mg l-(2-merkapto-propionil)-L-prolint tartalmazó tablettát a következő alkotórészekből állítunk elő: l-(2-merkapto-propionil)-L-prolin 100 g, kukoricakeményítő 50 g, zselatin 7,5 g, Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g, magnézium-sztearát 2,5 g. Az l-(2-merkapto-prolionil)-L-prolint és a kukoricakeményítőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és utána hozzákeverjük a magnézium-sztearátot a granulátumhoz. Ezt azután 1000 darab egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. 60. példa Az 59. példában az l-(2-merkapto-propionil)-L-prolint 100 g l-(3-merkapto-2-D-metil-propioniI)-L-prolinnal helyettesítve 1000 darab egyenként 100 mg l-(3- -merkapto-2-D-metil-propionil)-L-prolint tartalmazó tablettát készítünk. 61. példa 1000 darab egyenként 200 mg l-(2-merkapto-acctil)-L-prolint tartalmazó tablettát a következő összetevőkből készítünk : 1 -(2-merkapto-acetil)-L-prolin 200 g, laktóz 100 g, Avicel 150 g, kukoricakeményítő 50 g, magnézium-sztearát 5 g. Az l-(2-merkapto-acetil)-L-prolint, a laktózt és az Avicelt összekeverjük, majd hozzákeverjük a kukoricakeményítőt. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. A száraz keveréket egy tablettaprésben 1000 darab 505 rng-os tablettává préseljük, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat Methocel E 15 (metil-cellulóz) oldattal vonjuk be, amely színezékként N° 6 sárgát tartalmaz. 62. példa Két darab 1. sz. zselatin kapszulát töltünk meg az alábbi összetevőkből álló keverékkel, így 250—250 mg 1-(2-merkapto-propioni!)-L-prolint tartalmazó kapszulákat kapunk : l-(2-merkapto-propionil)-L-prolin 250 mg, magnézium-sztearát 7 mg, laktóz (USP minőség) 193 mg. 63. példa Injekciós oldatot a következőkből készítünk : l-(2-merkapto-propionil)-L-prolin 500 mg, p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 5 g, p-hidroxi-benzoesav-propil-észler 1 g, nátrium-klorid 25 g, injekciós minőségű víz 5 literre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
