181965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szubsztituált prolin-származékok előállítására
3 181965 4 a) Egy II általános képletű prolin-vegyületet — R és R3 a fent megadott — egy III általános képletű merkaptoalkánsavval — R,, R4 és n a fenti jelentésű, Rí jelentése azonos R2 fent megadott jelentésével vagy kénatomot védő csoportot jelent — vagy reakció képes származékával reagállatunk, majd az adott esetben jelenlevő Rí védőcsoportot eltávolítjuk. A kívánt termék nemcsak a fenti közvetlen acilezési módszerrel állítható elő, hanem — közvetve — úgy is, hogy b) a II általános képletű prolin-vegyületet — R és R3 a fent megadott — egy Illa általános képletű savszármazékkal — R,, R4és n a fent megadott, X halogénatomot, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomot vagy toluolszulfoniloxicsoportot jelent — vagy reakcióképes származékával, vagy — ha n értéke csak 1 — II 1b általános képletű dehidrohalogénezett származékával — R, és R4 a fent megadott — vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy Rí —SH általános képletű tiolból vagy tiolsavból származó RÍS” általános képletű szulfiddal — Rí az a) eljárásnál megadott — szubsztitúciós vagy addíciós reakcióban reagáltatjuk, és az adott esetben jelenlevő Rí védőcsoportot eltávolítjuk. c) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2 és R2 hidrogénatom, úgy is előállíthatunk, hogy a II általános képletű prolinvegyületet — R és R3 a fenti jelentésű — egy IV általános képletű tiolaktonnal — R, és R4 a fenti jelentésű, n értéke 1 vagy 2 — reagáltatjuk. Ha az a) eljárás szerinti acilezést védett merkaptoalkánsavval vagy reakcióképes származékával végezzük, és olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R2 hidrogénatom, akkor a védett vegyületet a Ilid általános képlet szemlélteti, amelyben Y kénatomot védő csoport, például p-metoxi-benzil-, 2-tetrahidro-2H-piranil-, acetamido-metilcsoport vagy R—C—CH—(CH)n—S— általános képletű csoport I! I I O R, R4 vagy más, kénatomot védő csoport. A védőcsoport eltávolítása szokásos módszerekkel, például forró trifluor-ecetsavval, hideg trifluor-metán-szulfonsavval, higany(II)-acetáttaI, cseppfolyós ammóniában nátriummal, cinkkel és sósavval történő reagáltatással vagy hasonló ismert módon végezhető. Ezekre a módszerekre vonatkozó összefoglalást lásd : Methoden der Organischen Chemie (Houben—Weyl), XV. kötet, I. rész, 736. oldaltól (1974). Ha III általános képletű savat használunk acilezőszerként, az acilezést célszerűen egy kapcsoló reagens, például diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló jelenlétében végezzük, vagy a savat vegyes anhidrid, szimmetrikus anhidrid, savklorid vagy észter képzésével, vagy Woodward—K reagens, N-(etoxi-karbonil)-2- -etoxi-l,2-dihidrokinolin vagy hasonlók alkalmazásával aktiváljuk. Az acilezés módszereire vonatkozólag lásd : Methoden der Organischen Chemie (Houben—Weyl), XV. kötet, II. rész, 1. oldaltól (1974). A II általános képletű vegyületek közé tartozik például a prolin, hidroxi-prolin, 4-metil-prolin, ezek 1—4 szénatomos alkil-észterei stb. Nagyobbrészt ilyen vegyületek acilezését írjuk le alább. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyik előnyös módszer szerint — különösen ha R2 jelentése R5—CO— általános képletű csoport — egy II általános képletű savat vagy észtert egy Illa általános képletű halogén-alkánsavval — X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — reagáltatva kapcsolunk. Ez ismert eljárások bármelyikével végezhető, amelyben a Illa általános képletű savat a II általános képletű savval való reakció előtt vegyes anhidrid, szimmetrikus anhidrid, savklorid, aktív észter képzésével vagy Woodward—K reagens, EEDQ [N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidroxi-kinoIin] vagy hasonlók segítségével aktiváljuk. A reakció terméke egy V általános képletű vegyület. Az V általános képletű vegyületet szubsztitúciós reakcióban egy Rí—SH általános képletű tiosavból származó RÍS~ általános képletű szulfiddal reagáltatva egy 1 általános képletű terméket kapunk. Ha Rí jelentése R5—CO— általános képletű csoport, akkor ezt a terméket utána ammonolízissel az la általános képletű termékké alakítjuk. Ha Rí védőcsoport, akkor az la általános képletű vegyületet a védőcsoport előbb leírt módon történő eltávolításával kapjuk. Ha R észtercsoport (azaz R 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent), az észtercsoportot eltávolíthatjuk, például ha R terc-butoxicsoport, az I vagy la általános képletű észter trifluor-ecetsavval és anizollal történő kezelésével, így kapjuk a megfelelő szabad savat. Ha más alkoxicsoport van jelen, akkor lúgos hidrolízis eredményezi a megfelelő savat. Az eljárás b) változatában egy Illb általános képletű akrilsavszármazékot is használhatunk kiindulási anyagként. Az akrilsavszármazékot célszerűen először a savhalogeniddé alakítjuk, majd egy II általános képletű vegyülettel reagáltatva egy Va általános képletű vegyületet kapunk, és ezt az intermediert reagáltatjuk az addíciós reakcióban az előbb leírt módon az RÍS szulfiddal. Egy lile általános képletű tozil-oxi-alkánsav is használható a II általános képletű sav acilezésére, utána az acilezés termékét vetjük alá a szubsztitúciós reakciónak stb., az előbb leírt módon. A Illb általános képletű akrilsav reagáltatható először az RÍS” szulfiddal egy III általános képletű termékké — n értéke 1 —, amelyet utána alakítunk savhalogeníddé, például tionil-kloriddal, majd a II általános képletű vegyülethez kapcsoljuk, és az eljárást az előbb leírt módon végezzük. A II általános képletű sav vagy észter vagy reakcióképes származéka egy lile általános képletű to-merkapto-alkánsav „védett” formájával — ahol R8 a „védőcsoport” — is acilezhető. Ilyen „védőcsoportok” az előbb leírtak. Az acilezést követően a termékről az előbb említeti ismert módszerek egyikével eltávolítjuk a védőcsoportot. Másfajta acilezőszer lehet még valamilyen tiolakton, például ß-propio-tiolakton, a-metil-ß-propio-tiolakton vagy hasonló. A találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási módszereinek további részletei — korlátozási szándék nélkül — a példákban találhatók/-) ' r" Egy különösen előnyös változat szerint a II általános képletű savat vagy észtert egy lllf általános képletű (halogén-alkanoil)-halogeniddel acilezzük — ahol X egymástól független halogénatomokat, előnyösen klór- vagy brómatomol jelent ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (.0 65 2
