181961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tiadiazoliltimetil-7-aminotiazolilacetamido-cef3-em-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
5 181961 6 használt 111 általános képletű vegyületek a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatók elő. Ez az eljárás abban áll, hogy tiokarbamidot valamely VII általános képletű vegyülettel — ahol R2 jelentése a fenti, míg „alk” 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, amikor is egy bázissal végzett kezelés után egy VIII általános képletű vegyületet kapunk. Ezt azután egy, savas hidrolízis vagy hidrogenolízis útján könnyen lehasítható csoportot tartalmazó reakcióképes vegyülettel kezeljük, amikor is egy IX általános képletű vegyületet — ahol R j, R2 és „alk” jelentése a fenti — kapunk. Az utóbbi vegyületet egy bázissal, majd egy savval kezelve végül egy III általános képletű vegyületet kapunk. Erre az előállítási módszerre is adunk egy példát a kísérleti részben. A VII általános képletű vegyületek a J. of Medicinal Chemistry, 16(9), 978 (1973) szakirodalmi helyen ismertetett gamma-klór-alfa-oxiimino-acetil-ecetsav-etilészter és diazometán vagy egy megfelelő alkil-halogenid vagy alkil-szulfát reagáltatása útján állíthatók elő. A szín-konfigurációjú III általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely VII általános képletű vegyületet és tiokarbamidot vagy egy vizes oldószerben, vagy szobahőmérsékleten néhány órás reakcióidővel lényegében sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamid jelenlétében, vagy pedig mindezen paraméterek kombinálásával reagáltatunk egymással. A IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy X általános képletű karbonsavat — ahol R I és R2 jelentése a fenti — 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavval reagáltatunk, majcí kívánt esetben — ha Rt helyén hidrogénatomot hordozó vegyületet óhajtunk előállítani — savas hidrolízist vagy hidrogenolízist végzünk. Erre az előállításra is adunk példát a kísérleti részben. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa szín-7-[2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino--acetamido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 3,36 g szín-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-nátriumsóhoz 60 ml metilén-kloridot és 10 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd a kapott elegyből a folyadékfázist dekantáljuk, a visszamaradó anyagot vízzel mossuk és szárazra pároljuk. így a megfelelő szabad savat kapjuk. Az így kapott szabad savat tehát feloldjuk 30 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz 950 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot (750 mg diciklohexil-karbamid) vákuumszűrés útján eltávolítjuk. A szürletet ezután —10 °C-ra lehűtjük, majd egyszerre hozzáadjuk 1,3 g 7-amino-3-(3-metoxi-l,2,4- -tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 13 ml kloroform és 1,3 ml trietilamin elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 2 n sósavoldattal és ezután vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, amikor is 4,8 g mennyiségű nyers terméket kapunk. Ezt azután kromatográfiásan tisztítjuk 500 g szilikagélen, aceton és víz 9 : 1 arányú elegyével eluálva. így 1,6 g mennyiségben olyan tisztított terméket kapunk, amelynek Rj értéke 0,45 (szilíciumdioxid hordozón 10% vizet tartalmazó acetonnal eluálva). Ezt azután 160 g szilikagélen végzett újabb kromatografálás útján továbbtiszlítjuk. így végül 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kiindulási anyagként használt szín-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-nátriumsó a 850 662 számú belga szabadalmi leírásból ismert, illetve az alábbi módon állítható elő: a) gamma-Klór-alfa-metoxiimino-acetil-ecetsáv-etilészter Jeges fürdővel végzett hűtés közben 22,5 g gamma-klór-alfa-oxiimino-acetil-ecetsav-etilészter 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben lassan hozzáadunk 275 ml frissen készült diazometán-oldatot (21,6 g/liter koncentrációjú), majd a reakcióelegyet 5 percen át állni hagyjuk és ezután a fölös diazometánt kis mennyiségű alumínium-oxid adagolása útján elbontjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk metilén-kloriddal eluálva. így 11,93 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter Összekeverünk az a) lépésben kapott vegyületből 1 g-ot, 3 ml vízmentes etanolt és 0,42 g porított tiokarbamidot, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten közel 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 60 ml dietiléterrel hígítjuk, amikor is hidrokloridsó kristályosodik ki. A csapadékos elegyet keverés után vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a kiszűrt csapadékot dietiléterrel mossuk és szárítjuk, amikor is 685 mg hidrokloridsót kapunk. Ezt azután 50 °C-on 4 ml vízben feloldjuk, majd a kapott oldat pH-ját kálium-acetát adagolása útján 6-ra beállítjuk, amikor is a felszabaduló szabad amin kikristályosodik. A csapadékos elegyet lehűtjük, majd vákuumszűrésnek vetjük alá, a kiszűrt csapadékot pedig vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is 270 mg mennyiségben a 161 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék szín-konfigurációjú. NMR-spektrum (CDCL3, 60 MHz) p.p.m.-ben : 4 (NOCHj) és 6,7 (a tiazolgyűrű protonja). c) szín-2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav-etilészter 30 °C-on a b) lépésben kapott vegyületből 4,6 g-ot feloldunk 92 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot — 10 °C-ra lehűtjük és ezután hozzáadunk 2,9 ml trietilamint. Az így kapott elegyet ezután —35 °C-ra hütjük le, majd 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 6,1 g tritil-kloridot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 2,5 óra leforgása alatt. Ezt követően vízzel, 0,5 n sósavoldattal és nátrium-acetát vizes oldatával mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott maradékot dietiléterrel felvesszük. Az így kapott oldatot ismét bepároljuk, majd a maradékot metanolban oldjuk, a kapott oldathoz pedig vizet és dietilétert adunk. Az így kapott elegyet ezután kristályosodni hagyjuk, majd vákuum szűrésnek vetjük alá, a kiszűrt csapadé5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
