181961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tiadiazoliltimetil-7-aminotiazolilacetamido-cef3-em-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
7 181961 8 kot pedig dietiléíerrel mossuk. így 6,15 g mennyiségben a 120 °C olvadásponttá cím szerinti vegyületet kapjuk. d) szín-2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-ecetsav-nátriumsó A c) lépésben kapott észterből 7,01 g-ot feloldunk 35 ml dioxánban, majd az így kapott oldatot olajfürdőn 110 °C-ra melegítjük és ezután 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 9 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd a nátriumsót kikristályosodni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumszűrésnek vetjük alá, a kiszűrt csapadékot pedig dioxánnal, majd dietiléterrel mossuk, amikor is első hozamként 5,767 g mennyiségű sót kapunk. Az anyalúgot bepárcljuk, amikor is további 1,017 g só válik ki. A cím szerinti vegyület összhozama tehát 6,784 g. A másik kiindulási anyagként használt 7-amino-3- -(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4- -karbonsav az alábbiakban ismertetett módon állítható elő : a) 3-Metoxi-5-merkapto-l ,2,4-tiadiazol 0 °C-on 6,16 g porított nátrium-hidrogén-szulfid 300 ml etanollal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 15 g 3-metoxi-5-klór-l,2,4-tiadiazolt, majd a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük és ezután egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A csapadékos elegyet ezt követően szűrjük, majd a kiszűit csapadékot metilén-kloriddal mossuk, amikor is 13,6 g kristályos nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk kloroform és metanol 95: 5 arányú elegyével eluálva. így 3 g mennyiségben az Rf==0,35 értékű cím szerinti vegyületet kapjuk. További tisztítás céljából e 3 g-nyi anyagot feloldjuk melegítés közben 150 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot szűrjük és ezután addig koncentráljuk, míg kristályosodás kezdődik. Ekkor egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk a csapadékos elegyet. Ezt követően vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a kiszűrt csapadékot metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk, amikor is 2,6 g mennyiségben a 146 °C olvadáspontú dm szerinti vegyületet kapjuk. bj 7-Amino-3-(3-metoxi-1,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav Nitrogéngáz-atmoszférában összekeverünk 2,72 g 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat, 27 ml desztillált vizet, 840 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,48 g 3-metoxi-5-merkapto-l,2,4-tiadiazolt, majd az igy kapott elegyet 5 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez ezután további 0,74 g 3-metoxi-5-merkapto-1,2,4-tiadiazolt adunk, majd további 2 órán át 60 °C-on keverjük, ezt követően pedig pH-ját ecetsavval 4-re beállítjuk és vákuumszűrésnek vetjük alá. A kiszűrt csapadékot vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk, amikor is 2,2 g-nyi nyers terméket kapunk. A terméket az alábbi módon tisztítjuk : feloldjuk nátrium hidrogén karbonát oldatban, majd a kapott oldatot aktív szénnel kezeljük és ezután szűrjük. A szűrletet ecelsavval megsavanyítjuk, majd a csapadékos elegyet vákuumszűrésnek vetjük alá. A kiszűrt csapadékot vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk, amikor is 1,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,35 szilíciumdíoxidon 10%-os ecetsavval készített 2 molos nátrium-klorid-oldatta! végzett eluálás esetén. 2. példa szín-7-[2-(2-Amino-4 tiazolil) 2 metoxiimino-acet-amido]-3-(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 5,5 ml 50%-os vizes hangyasav-oldatot 55 °C-ra melegítjük, majd hozzáadunk az 1. példa szerinti vegyületből 1,1 g-ot és ezután 55—60 °C-on tartjuk 25 percen át. Ezután a kivált 390 mg-nyi trifenilkarbinolt vákuumszűrés útján eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot etanollal pasztaszerű masszává alakítjuk. Az utóbbit ezután vákuumszűrésnek vetjük alá, majd a kapott csapadékot etanollal mossuk és szárítjuk, amikor is 470 mg-nyi csapadékot kapunk. Ezt azután vízzel ismét pasztaszerű masszává alakítjuk, majd vákuumszűrésnek vetjük alá és a kiszűrt csapadékot szárítjuk, így 330 mg mennyiségben a kívánt cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C)7H17N706S4 képlet alapján számított: C%-37,56, H% = 3,15; talált: C% = 37,4, H°/„ = 3,2. Ibolyántúli spektrum (etanol és 0,1 n sósavoldat elegyében felvéve) : inflexió 240 nm-nél; Ej=310 e=17 000 maximum 270 nm-nél; Ej=423 e=23 000 inflexió 280 nm-nél; Ej=403. 3. példa Injektálható készítményt kaphatunk 500 mg szín-7- -[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3- -(3-metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 5 ml össztérfogathoz szükséges mennyiségben vett steril víz mint hordozóanyag összekeverése útján. 4. példa Zselatinkapszulákat készíthetünk 250 mg szín-7-[2- -(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-í3- -metoxi-l,2,4-tiadiazol-5-il-iiometil)-cef-3-em-4-karbonsav és 400 mg-nyi összkapszula-tartalomhoz szükséges mennyiségben vett hordozóanyag összekeverése, majd kapszulákba töltése útján. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek gyógyászati hatását, közelebbről in vitro aktivitását az úgynevezett hígításos módszerrel vizsgáljuk, mégpedig az alábbiakban ismertetett módon : Egy sor kémcsövet készítünk elő és mindegyikbe azonos térfogatú steril táptalajt töltünk. Az egyes kémcsövekbe ezután a vizsgálni kívánt vegyületből növekvő 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
