181961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-tiadiazoliltimetil-7-aminotiazolilacetamido-cef3-em-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
3 181961 4 képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — kapunk. Egy így kapott I' általános képletű vegyületet ezután egy savas hidrolizálószerrel vagy egy hidrogenolizálószerrel kezelünk, amikor is egy I" általános képletű vegyületet — ahol R2 és R3 jelentése a fenti —, vagyis egy, A helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet kapunk. Kívánt esetben egy I" általános képletű vegyület sóvá, vagyis egy, A helyén alkálifém vagy alkáliföldfém, egy ekvivalensnyi mennyiségét tartalmazó I általános képletű vegyületté alakítható. Az I' általános képletű vegyületek 1" általános képletű vegyületekké való átalakításának tulajdonképpeni célja az, hogy az R, helyettesítőt egy hidrogénatommal helyettesítsük. E célból valamely I' általános képletű vegyületet egy savas hidrolizálószerrel, vagy egy hidrogenolizálószerrel kezelünk. Az I' általános képletű vegyületek kezelésére hasznosítható savas hidrolizálószerként megemlíthetjük a hangyasavat, trifluorecetsavat és az ecetsavat. Ezeket a savakat vízmentesen vagy pedig vizes oldataik formájában hasznosíthatjuk. Használhatjuk továbbá a cinkből és ecetsavból álló rendszert is. Előnyösen a savas hidrolizálószereket, például a vízmentes trifluorecetsavat vagy a hangyasav vagy az ecetsav vizes oldatát R'( helyén álló terc-butoxikarbonilvagy trililcsoport eltávolítására használjuk. Előnyösen egy hidrogenolizálószert, például hidrogéngázt katalizátor jelenlétében használunk R'j helyén álló dibenzil- vagy benziloxikarbonilcsoport vagy egy benzilcsoport lehasítására. Az I" általános képletű vegyületek szokásos módon alakíthatók át sókká. így például a sóképzést végezhetjük egy ásványi bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy nátrium-acetáttal. A sóképzést előnyösen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. E célra használhatunk például oldószerként vizet, dietilétert, metanolt, etanolt vagy acetont. A sókat amorf vagy kristályos formában kapjuk. Az I általános képletű vegyületek igen előnyös antibiotikus hatást fejtenek ki egyrészt Gram-pozitív baktériumok, így a Staphylococcusok és a Streptococcusok, de különösen a penicillin-rezisztens Staphylococcusok, másrészt Gram-negatív baktériumok, különösen a Coliforrn, Klebsiella, Salmonella és Proteus baktériumok ellen. E tulajdonságuk következtében az I általános képletű vegyületek mikroorganizmusok okozta megbetegedések, különösen a Staphylococcusok okozta fertőzések, így például a Staphylococcusok okozta baktériumvérűség, kóros bőrfelületi staphylococcusos fertőzések, gennyes bőrgyulladás, fertőző vagy gennyes bőrsérülések, lépfene, gennyes kötőszövetgyulladás, orbánc, akut primer vagy posztinfluenzás staphylococcusos fertőzések, gócos tüdőgyulladás és tüdőgennyesedés kezelésére hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók továbbá a vastagbél bacillusok okozta fertőzései és ezzel összefüggő fertőzések, továbbá Proteus, Klebsiella és Salmonella baktériumok okozta fertőzések és Gram-negatív baktériumok okozta más megbetegedések kezelésére. Gyógyszerkészítmények és különösen antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben A hidrogénatomot vagy egy ekvivalensnyi alkálifém-, alkáliföldfém vagy magnéziumatomot vagy szerves aminobázist jelent. Az előzőekben emlitett előnyös hatású vegyületek közül is különösen előnyösek azok, amelyekben R2 metilcsoportot, R3 metoxicsoportot és A hidrogénatomot jelent, illetve előnyösek e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. Az utóbb említett előnyös hatású vegyületek közül is kiemelnénk a kiviteli példákban említett vegyületeket, illetve a leírás elején említett két konkrét vegyületet, továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel olyan gyógyászati készítményekké alakíthatók, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények beadhatók buccálisan, rektálisan, parenterálisan vagy intramuszkuiárisan vagy pedig helyi alkalmazással, az utóbbi esetben a bőrfelületre vagy a nyálkahártyára felvive. Ezek a gyógyászati készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, illetve az embergyógyászatban jelenleg használt bármely gyógyszerkészítmény, így például sima vagy cukorbevonatú sajtolt tabletták, zselatin-kapszulák, granulák, kúpok, injektálható készítmények, kenőcsök, krémek és gélek alakjában kikészíthetek. Az említett gyógyszerkészítmények szokásos módon állíthatók elő, vagyis a hatóanyagot vagy hatóanyagokat gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal, így például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nemvizes folyékony hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírszerű anyagokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeáló szerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverjük össze. A beadott dózis természetesen több tényezőtől, így a kezelt tünet jellegétől, a kezelendő személy állapotától, a beadás módjától és az adott vegyület minőségétől függően változhat. így például ember esetén a napi orális dózis a 2. vagy a 4. példában ismertetett módon előállított vegyületre 0,250 g és 4 g közötti, illetve intramuszkuláris beadás esetén napi háromszori adagban 0,5 g és 1 g közötti lehet. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek közül az R3 helyén 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot hordozók új vegyületek. A II általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat egy V általános képletű vegyülettel önmagában ismert módon helyettesítési reakcióba viszünk. Az V általános képletű kiindulási vegyületek közül újak azok a vegyületek, amelyekben R3 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportot jelent. Az V általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti — kálium-hidroxid jelenlétében nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy tiokarbamiddal reagáltatunk. A IT és az V általános képletű vegyületek előállítására a kísérleti részben példákat adunk meg. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
