181958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,3a-tetrahidro-indolo [3,2,1-de][1,5]-naftridin-származékok előállítására
7 181958 2. példa l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-(2-cianoetil)-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6-on (I) általános képletű vegyület, R, jelentése ciano-etil-csoport, R2 és Rs jelentése hidrogénatom. (D és E módszer) L D módszer Egy 250 ml-es lombikba keverés közben beviszünk 5 g (22 mmól) l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-indolo[3,2,l-de][l,5]naftridin-6-on 100 ml metiletilketonban oldva, valamint 4,7 g (44 mmól) nátrium-karbonátot és az elegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ehhez a szuszpenzióhoz 8 g (60 mmól) bróm-propionitrilt és 5 g (30 mmól) kálium-jodidot adunk, majd az elegyet 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az ásványi sókat kiszűrjük, a szűrletet szárítjuk és egy maradékot kapunk, amelyet 140 g Merck 7734 szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, oldószerként 7: 3 arányú benzol-etanol-elegyet használunk és így 4,3 g vegyületet kapunk, amely 155 °C-on olvad. Kétszeri átkristályosítás, melegen és hidegen történő átkristályosítás után 2,7 g (kitermelés 44%) l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-(2-cianoetil)-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6- ont kapunk, amely 156—157 °C-on olvad. 2. E módszer I általános képletű vegyület Rí jelentése ciano-etil-csoport, R2 és R6 jelentése hidrogénatom. Egy 100 ml-es, keverővei ellátott, lombikba nitrogénatmoszférában 4,52 g (0,020 mól) l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H- indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6-on 30 ml etanol és 3 ml akrilonitril szuszpenzióját visszük. Az elegyet ezután 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd kihűlni hagyjuk. Eközben kristálykiválást észlelünk. A kivált kristályokat vákuumban szárítjuk és a lehető legkisebb mennyiségű vízmentes etanolból átkristályosítjuk. így 3,4 g l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-(2-cianoetil)-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6-ont kapunk. Ez a vegyület ugyanolyan jellemzőkkel rendelkezik, mint a D módszerrel előállított vegyület. 6. példa l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-benzoil-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6-on (I) általános képletű vegyület (F módszer) Rx jelentése benzoilcsoport, R2 és R6 mindegyike hidrogénatomot jelent. Egy 250 ml-es lombikba beviszünk 4 g (0,017 mól) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott I,2,3,3a,4,5-hexahidro- 6H-indolo[3,2,l-de] [1,5]naftridin-6-ont, 2 ml piridint és 4 ml benzoil-kloridot, majd az elegyet 16 óra hosszat 20 °C-on keverjük. A reakció folyamán keletkezett piridin-klórhidrátot leszívatással elkülönítjük, utána a szűrletet addig mossuk, amíg semleges mosóvizet nem kapunk. A szűrletet vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A kapott kristályokat petroléterrel felvesszük és utána a lehető legkisebb mennyiségű metanolban átkristályosítjuk. Ily módon 4,8 g (kitermelés = 82%) l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-benzoil-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6-ont kapunk, amely 171—172°C-on olvad. 7. példa l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6-oxo-6H-indolo[3,2,l-de][l,5]naftridin-4-N-ciklopropil-karboxamid (I) általános képletű vegyület (L módszer) Rí és R2 mindegyike hidrogénatomot jelent, R6 jelentése (c) képletű csoport 3 g l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6-oxo-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-4-karbonsav (K reakcióvázlat szerint előállított cisz-izomer) és 100 ml diklór-etán szuszpenziójához (0,011 mól) 0,9 ml vízmentes piridint adunk. A reakcióedényt jeges fürdőbe állítjuk, majd néhány perc elteltével 1 ml (0,011 mól) tionil-kloridot adunk hozzá. A reakcióedényt kivesszük a jeges fürdőből és 2 óra 30 percig szobahőmérsékleten keverjük (kálcium-kloriddal töltött csővel lezárva). Ezután 0,33 mól (körülbelül 2 ml) ciklopropil-amint adunk az elegyhez és 2 óra 30 percig keverjük ismét. Végül 100 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, utána keverjük, dekantáljuk, a vizes fázist 100-100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrés után bepároljuk, t Ily módon 800 mg l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6-oxo-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-4-N-ciklopropil-karboxamidot kapunk, amely 230 °C-on olvad. 8. példa 1,2,3,3a,4,5-hexahidro-6-oxo-10-fluor-6H-indolo[3,2,1 - -de] [1,5]naftridin-4-karbonsavmetilészter (IV") általános képletű vegyület (A2 módszer) (R! hidrogénatom, R2 jelentése 10-helyzetben fluoratom, Re jelentése metoxi-karbonil-csoport, sztereoizomer) 5-fluor-triptamint keverés közben egy választótölcsérben felszabadítunk 9,1 g (0,042 mól) 5-fluor-triptamin-klórhidrát vízzel és éterrel készített szuszpenziójából hígított ammónium-hidroxid-oldat jelenlétében. A fázisokat szétválasztjuk, az éteres fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az étert csökkentett nyomáson lepároljuk és a nyomokban jelenlévő vizet benzolos kivonással vákuumban eltávolítjuk. A keletkező olajat 150 ml vízmentes éterben oldjuk. Az oldathoz 10 g 4 A jelű molekulaszitát (Merck), majd 9 g (0,044 mól) a-formil-borostyánkősav-dietilésztert adunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverés közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a molekulaszitát szűréssel elkülönítjük. A szürletbe hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk, amelynek hatására világos gesztenyebarna színű gumiszerű csapadék keletkezik, amely lassan fehér kristályos termékké alakul. Az elegyet a gáz átbuborékoltatása után 30 percig keverjük, utána pedig az étert leszívatással elkülönítjük. A csapadékot 50 ml vízmentes metanolban szuszpendáljuk és keverés közben hozzáadunk 25 ml tömény kénsavat. Az elegyet 1 óra hosszat 100 °C-on forraljuk, utána jeges vizes fürdőben lehűtjük és tört jégre öntjük, majd a pH-t szükséges mennyiségű tömény ammónium-hidroxid-oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
