181958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3,3a-tetrahidro-indolo [3,2,1-de][1,5]-naftridin-származékok előállítására
5 181958 6 Az elsőként eluált vegyület a 3a,4-H,H-cisz izomer. Kitermelés 48—50%. Op.: 205 °C. A másodikként eluált vegyület a 3a,4-H,H-transz-izomer. Kitermelés 20—25%. Op.: 163 °C. Egyenértéknyi mennyiségű metánszulfonsav etil-acetátos oldatát cseppenként hozzáadjuk a cisz-izomer bázis ugyanazon oldószerrel készített oldatához. Az elegyet 30 percig keverjük, a csapadékot vákuumban szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 75—85%. Op.: >270 °C. Hasonló módon kapjuk a transz-izomer bázis metánszulfonátját is, amely 257—158 °C-on olvad. 2. példa l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6-oxo-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]-naftridin-4-karbonsav-metilészter (A2 módszer) (IV") általános képletű vegyület R és R2 jelentése hidrogénatom, cisz- és transz-izomerek R6 jelentése metoxi-karbonil-csoport. 23 g (0,14 mól) triptamint feloldunk 100 ml vízmentes meleg metanolban, az oldatot lehűtjük és utána keverés közben cseppenként hozzáadjuk 30 g (0,15 mól) a-formil-dietil-szukcinát 50 ml vízmentes metanollal készített oldatát. Az elegyet a hozzáadás után 1 óra hosszat keverjük, utána 0 °C-ra hűtjük és a hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk majd ezen a hőmérsékleten 75 ml tömény kénsavat (d = 1,84) viszünk az elegybe. A reakciót a reakcióelegynek 1 óra hosszat 100 °C-on való melegítésével teljessé tesszük, utána lehűtjük, majd a reakdóelegyet 1,5 liter jeges vízbe öntjük. Ezt követően az elegyet szűrjük a piszkos rózsaszínű pelyhes csapadék eltávolítása érdekében, a szűrletet 150 ml 28%-os ammónium-hidroxidoldattal semlegesítjük oly módon, hogy az elegy hőmérséklete 10—15 °C-nál magasabb ne legyen. A képződött csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk és a gumiszerű maradékot (39 g, hozam = 98%) 2 kg szilíciumdioxidon (Merck 0,063—0,2) kromatografáljuk, eluálószerként 7 : 3 arányú metilén-klorid acetonelegyet használunk. Ily módon 14 g (kitermelés = 37%) terméket kapunk, amely 166 °C-on olvad, utána acetonnal eluálva 14,6 g (kitermelés = 38%) egy második termékhez jutunk, amely 195 °C-on olvad. A magmágneses rezonancia-spektrumok azt mutatják, hogy a két vegyület két geometriai izomer, mégpedig a 166 °C-on olvadó a transz-izomer a 195 °C olvadáspontú vegyület a cisz-izomer. Ezek vegyületek a l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6-oxo-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-4-karbonsavmetilészter cisz- és transz-izomerei. 3. példa 1,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-metil-6H-indolo[3,2,1 -de] [l,5]-naftrídin-6-on és metánszulfonátja (I) általános képletű vegyület (B módszer) Rj jelentése metilcsoport, R2, és R6 mindegyike hidrogénatomot jelent. Egy 50 ml-es lombikba keverés közben beviszünk 2,26 g (0,010 mól) (A, reakcióvázlat szerinti eljárással kapott) l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6- ont, 3 g (0,059 mól) 98%-os hangyasavat és 2,5 g (0,024 mól) 30%-os formaldehidet. A kapott oldatot visszafolyatás közben forraljuk és utána 16 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük és 100—100 ml benzollal kétszer mossuk, majd a vizes fázist nátrium-karbonát-oldattal meglűgosítjuk, amelynek hatására megindul a kristályosodás. A kristályos anyagot a lehető legkisebb mennyiségű izopropiléterből átkristályosítjuk és ily módon 1,2 g 1,2,3,3a,4,5- hexahidro-3-meti!-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6-ont kapunk, amely 95 °C-on olvad. A kitermelés = 50%. A szerkezetet IR és NMR spektrumok igazolják. A metánszulfonátot úgy állítjuk elő, hogy 5 g (0,0208 mól) fenti vegyületet 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,110 g metánszulfonsavat (10% felesleg). Az oldatot 15 percig keverjük és cseppenként hozzáadunk 500 ml vízmentes etilétert, amelynek hatására bőséges kristályképződés indul meg. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, a metánszulfonát kristályokat vákuumban szárítjuk és a lehető legkisebb mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6,3 g l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-metil-6H-indolo[3,2-de] [l,5]naftridin-6-on-metánszulfonátot kapunk, amely 188 °C-on olvad. Kitermelés=85%. 4. példa l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-ciklopropil-metil-6H-indolo[3,2,1-de] [l,5]naftridin-6-on (I) általános képletű vegyület (C módszer) (Rl = [a] képletű csoport) R2 és R6 mindegyike hidrogénatomot jelent. Egy 1 literes, keverővei ellátott 3 nyakú lombikba beviszszük 33,8 ml (0,430 mól) ciklopropánkarbonsav 500 ml benzollal készített oldatát és Ids adagokban hozzáadunk 5 g (0,130 mól) nátrium-bór-hidridet oly módon, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 25 °C fölé. A hozzáadás körülbelül 4 óra hosszat tart. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Ehhez az oldathoz másnap egyszerre hozzáadunk 5,5 g (0,0243 mól) l,2,3,3a,4,5-hexahidro-6H-indolo[3,2,l-de] [l,5]naftridin-6-ont és az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az elegyhez 500 ml vizes és nátrium-karbonát-oldatot adunk alkalikus pH eléréséig. A benzolos fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100—100 ml benzollal kétszer extraháljuk és a kivonatokat az eredeti fázissal egyesítjük. A szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Ily módon olajat kapunk, amely izopropíléter hozzáadására kikristályosodik. A kristályos anyagot a lehető legkisebb mennyiségű izopropiléterből átkristályosítjuk két alkalommal és így 3,2 g l,2,3,3a,4,5-hexahidro-3-ciklopropilmetil-6H-indolo[3,3,1-de] [l,5]naftridin-6-ont kapunk, amely 126 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
