181940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkánszármazékok parenterális beadására alkalmas oldatainak előállítására
3 181940 4 előre vagy közvetlenül a beadás előtt elkészített oldatát ajánlja, az előre elkészíthető oldat stabilitására azonban nem közöl adatot; hasonló tájékoztatást ad az apovinkaminsavetilészter parenterális beadásra alkalmas alakba hozatalára a 2 191 894 sz. francia szabadalmi leírás, amely az észter savanyú malátját említi ilyen célokra alkalmas sóként. Az említett észterek ilyen sói ugyan oldhatók vizes közegben a terápiás alkalmazás céljaira kívánatos 5—7 mg/ml koncentrációban, az észterek azonban az ilyen oldatokban hidrolízisre hajlamosak, így az ilyen oldatok nem stabilak, huzamosabb tárolásra nem alkalmasak. A találmány célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása volt, amely lehetővé teszi az említett ebumán-származékoknak a terápiás alkalmazáshoz célszerű, legalább 5 mg/ml koncentrációjú, parenterális beadásra is alkalmas és huzamosabb tárolás során is stabil oldatainak az előállítását. Minthogy az említett ebumánszármazékok szabad bázis alakjában vízben nem jól oldódnak, savaddíciós sóik pedig a tapasztalatok szerint egyrészt izomerizációra, másrészt (az észterek esetében) hidrolízisre hajlamosak, a fenti cél eléréséhez egyrészt olyan parenterálisan is beadható oldószerre volt szükség, amely a vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsavésztereket és a vinkanolt is kielégítő mértékben oldja, másrészt biztosítani kellett a hatóanyagnak az ilyen oldatban való stabilitását. E kettős cél elérését az a találmány alapját képező felismerésünk tette lehetővé, mely szerint az említett ebumánszármazékok jól oldhatók víz és különféle egy- és/vagy többértékű alkoholok megfelelő pH-értékre tompított elegyeiben, mimellett az ilyen oldatokban a vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-észter illetőleg vinkanol stabilitása messzemenően függ az oldat pH-értékétől. Az egyébként hidrolízisre és epimerizációra hajlamos vinkaminsav- és apovinkaminsavészterek az említett oldószerelegyekkel készített oldatai 3,0 és 3,5 közötti pH-értéken, a vinkanol ilyen oldatai pedig 8,0 és 8,5 közötti pH-értéken oly nagyfokú stabilitást mutatnak, hogy bennük a hatóanyag az oldat szobahőmérsékleten történő 12 hónapi tárolása után sem veszít aktivitásából. A találmány tehát olyan új eljárás a vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterek vagy a vinkanol gyógyászati célokra, főként parenterális beadásra alkalmas oldatainak előállítására, amelynek során az oldat térfogatára számítva 2—10 mg/ml vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilésztert vagy vinkanolt víz mellett 20—50 súly%, előnyösen 30—40 súly% propilénglikolt, glicerint vagy szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú polietilénglikolt, vagy 40—60súly% etilénglikol-monometil- vagy monoetilétert, vagy 5—12 súly% szorbitot vagy mannitot, vagy az említett oldószerek valamelyikét és 2—8 súly% etanolt tartalmazó és valamely gyógyászatilag elfogadható tompítóeleggyel vagy 3—5 pKa-értékű szerves savval vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-észterek esetében 3,0 és 3,5 közötti, vinkanol esetében 8,0 és 8,5 közötti pH-értékre tompított oldószerelegyben oldunk, és kívánt esetben önmagukban ismert és injekciós készítmények esetében szokásos adalékokat, célszerűen konzerválószert, helyi érzéstelenítőt és/vagy antioxidáns szert adunk az elegyhez. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott oldószer pH- értékének a beállítására olyan tompítóelegyek és 3 és 5 közötti pKa-értékű szerves savak jönnek számításba, amelyek fiziológiailag közömbösek és parenterálisan jól elviselhetők. Példaképpen megnevezzük a bórax-bórsav, aminoecetsav-nátriurohidroxid, nátriumacetát-ecetsav, citromsav-szekunder nátriumfoszfát puffert, továbbá egymagában alkalmazott szerves savként a borkősavat és a citromsavat. Az oldószerelegyekben alkalmazott egy- vagy többértékű alifás alkoholok, illetőleg többértékű alkohol-monoéterek az alkalmazott koncentrációban vízzel jól elegyednek és parenterálisan elviselhetőek. Egyes ilyen egy- vagy többértékű alkoholokat és egyes tompítószereket önmagukban ugyan már alkalmaztak különféle injekciós oldatok előállítására, a jelen találmány szerinti kombinációjuk azonban új; az említett vinkánszármazék-hatóanyagok esetében ilyen módon puflferezett és ilyen alkoholokat tartalmazó oldószerelegyeket sem parenterális beadásra alkalmas oldatok, sem egyéb folyékony gyógyszerkészítmények előállítására még nem alkalmaztak. Más hatóanyag mellett vinkamint is tartalmazó kombinált készítmények esetében az irodalom már említett a jelen találmány szerintitől ugyan eltérő összetételű, de savas pH- értékű és propilénglikolt is tartalmazó injekciós oldatokat (2 279 394 sz. francia és 2 504 387 az NSZK-beli közrebocsátási irat), a vinkamin stabilitása azonban ezekben az oldatokban számottevően kisebb. Ennek szemléltetésére összehasonlító stabilitási kísérleteket végeztünk a 2 279 394 sz. francia közrebocsátási irat 4. példája szerinti, 100 ml térfogatban víz mellett 0,5 g vinkamint, 1,66 g papaverin-hidrogénkloridot, 2,0 g aszkorbinsavat, 0,032 g nátrium-szulfitot és 10,0 g propilénglikolt tartalmazó, 3,25 pH-értékű, a 2 504 387 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerinti, 100 ml térfogatban víz mellett 1,0 g vinkamint, 0,05 g dihidroergokrisztin-metánszulfonátot, 1,5 g borkősavat, 0,95 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 30,0 g propilénglikolt tartalmazó, 4,15 pH-értékű, valamint egy a jelen találmány szerinti öszszetételű, 100 ml térfogatban víz mellett 0,5 g vinkamint, 1,8 g citromsavat, 0,06 g nátrium-piroszulfitot, 1,5 g benzilalkoholt és 30,0 g propilénglikolt tartalmazó, 3,1 pH-értékű oldattal. Az ampullába letöltött oldatokat 75 °C hőmérsékleten 10 napon át hőkezeltük, ezt követően az oldatokat nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatoknak vetettük alá. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük. Vizsgált minta Kezeletlen oldat vinkamin-tartalma 75 ’C 10 nap FR 2 279 394 100% vinkamin 72,2% epivinkamin 27,8% Az oldat sötét sárgásbarna színű DE 2 504 387 51,2% letöltés után fehér kristályos kiválás vinkamin 71,2% epivinkamin 28,8% Az oldat sárga színű A találmány szerinti oldat 100% vinkamin 83,4% epivinkamin 16,6% Az oldat csaknem színtelen Megjegyezzük, hogy az NSZK szabadalmi leírás szerinti kiindulási oldat alacsony vinkamin-tartalma a letöltés után jelentkező kiválás következménye. A hőkezelés hatására a vinkamin ismét oldatba ment.. A nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálati módszer relatív hibahatára ±I,5%-on belül van. A vinkamin bomlásából és az oldatok elszíneződéséből egyértelműen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55. 60 65 2
