181940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkánszármazékok parenterális beadására alkalmas oldatainak előállítására
5 181940 6 megállapítható, hogy a jelen találmány szerint készült oldat stabilitása mind a vinkamintartalom állandósága, illetőleg epimerizálódása, mind az oldat színeződése szempontjából számottevően jobb. Az említett vinkánszármazékoknak a találmány szerinti eljárással készített oldatához a hatóanyagon kívül kívánt esetben egyéb, önmagukban ismert és injekciós készítményekben szokásos adalékanyagokat, mint konzerválószerként fenil-merkuri-borátot vagy benzilalkoholt, helyi érzéstelenítőként például lidokaint (2-dietilamino-aceto-2',6'-dimetil-anilid) és/vagy antioxidánsként például aszkorbinsavat vagy nátrium-piroszulfitot is adhatunk. A találmány szerinti eljárásnak az ily módon készített oldatok jó stabilitásán kívül további előnye, hogy az említett vinkánszármazékok az eljárásban alkalmazott oldószerelegyekben gyorsan és jól oldódnak, így ez az oldószerelegy nemcsak a gyárilag előállított és huzamosabb tárolásra szolgáló oldatok, mint injekciós készítmények, orális cseppek és hasonlók előállítására alkalmas, jó oldóképessége folytán előnyösen felhasználható a liofilizált poralakü vinkaminsavvagy apovinkaminsav-észtereknek vagy vinkanolnak közvetlenül az injekció beadása előtti oldására is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 35 ml, injekcióhoz való steril vízben 25 °C hőmérsékleten feloldunk 54,4 mg bórsavat és 68,8 mg nátriumtetraborát, 10 H20-t. Ezután keverés közben hozzáadunk 80 mg lidokain-hidrokloridot, 4 ml etilalkoholt és 40 ml etilénglikol-monoetilétert, majd 0,8 mg fenil-merkapto-borátot. Az oldat pH-értéke 8,2 ±0,1. Végül 400 mg vinkanolt adunk az elegyhez, a kapott oldat térfogatát injekcióhoz való steril vizzel 80 ml-re kiegészítjük, az oldatot gondosan homogenizáljuk, szüljük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük. 2. példa Az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban azzal az eltéréssel, hogy tojnpítóelegyként bórsav és nátriumtetraborát helyett 56,8 mg aminoecetsavat és 4 ml 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot alkalmazunk. így 8,58 ±0,1 pH-értékű oldószerelegyet kapunk, amelyben azután 10mg/ml, vagyis a 80 ml oldószerelegyben 800 mg vinkanolt oldunk. 3 3. példa 52 ml, injekcióhoz való steril vízben 25 °C hőmérsékleten feloldunk 400 mg borkősavat és 3600 mg szorbitot, majd 800 mg benzilalkoholt, és az így kapott, 3,4± 0,1 pH-értékű oldószerelegyhez 400 mg apovinkaminsav-etilésztert adunk. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, az oldatot gondosan homogenizáljuk, szűrjük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100 "C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük. 52 ml desztillált vízben 25 °C hőmérsékleten 400 mg borxősavat, 32 ml propilénglikolt és 80 mg aszkorbinsavat, majd az így kapott 3,1 ±0,1 pH-értékű oldathoz 800 mg apovinkaminsav-etilésztert adunk. Az oldat térfogatát desztillált vízzel 80 ml-re egészítjük ki, gondosan homogenizáljuk és leszűrjük. Az így kapott oldat közvetlenül alkalmazható orális beadásra; sterilezés után parenterális beadásra is alkalmas. 4. példa 5. példa 35 ml, injekcióhoz való steril vízben feloldunk 4,8 mg nátriumpiroszulfitot és 1440 g citromsavat, majd hozzáadunk 1200 mg benzilalkoholt és 24 ml propilénglikolt. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 mire kiegészítjük, a kapott 3,2 ±0,1 pH-értékű oldathoz 400 mg vinkamint adunk, majd az oldatot gondosan homogenizáljuk, szűrjük és steril ampullákba töltjük. Az ampullákból a levegőt nitrogéngázzal kiszorítjuk, az ampullákat leforrasztjuk, és 100 °C hőmérsék'pten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilezzük. 6. példa 35 ml, injekcióhoz való steril vízben feloldunk 1233 mg citromsavat és 757 mg dinátriumhidrogénfoszfát-dihidrátot, majd hozzáadunk 32 ml polietilénglikol 300-at és 1200 mg benzilalkoholt. Az oldat pH-értéke 3,3 ± 0,1. Ezután az oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, 400 mg vinkamint adunk hozzá és a továbbiakban az 5. példa szerinti módon járunk el. 7. példa 35 ml, injekcióhoz való steril vízben feloldunk 49 mg nátriumhidroxidot, majd egymást követően hozzáadunk 96 mg tömény ecetsavat, 24 ml polietilénglikol 300-at és 1200 mg benzilalkoholt. Ezután a kapott 3,1 ±0,1 pH-értékű oldat térfogatát injekcióhoz való steril vízzel 80 ml-re kiegészítjük, 600 mg vinkamint adunk hozzá, és a továbbiakban az 5. példa szerinti módon járunk el. Valamennyi fenti példa szerint tiszta, zavarosodástól és üledékképzödéstől mentes stabil oldatot kapunk, amelynek hatóanyagtartalma szobahőmérsékleten történő 12 havi tárolás után, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mérve nem mutatott számottevő csökkenést és bomlási termékek képződése sem volt kimutatható. Annak igazolására, hogy a találmány szerinti eljárással készített vinkánszármazék-oldatok meglepően nagy stabilitása az oldószerelegynek a jó oldóképességet biztosító összetétele mellett elsősorban a találmány értelmében alkalmazott pH-értéktartománytól függ, összehasonlító kísérleteket végeztünk az oldatok különböző pH-értékeken mutatott stabilitásának meghatározására. Az első kísérletsorozatban az 1. példa szerintihez hasonló összetételű (36 ml víz, 40 ml etilénglikol és 4 ml etilalkohol), de különböző pH-értékekre beállított oldószerelegyekben 5 mg/ml 3,46% izovinkanol-tartalmú vinkanolt oldottunk. A mérést „Varian 8500” nagynyomású folyadék-kromatográfiai végeztük; a vinkanolt és esetleges bomlástermékeit 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
