181940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkánszármazékok parenterális beadására alkalmas oldatainak előállítására
MAfTVAP SZABADALMI 181940 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS A SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: jSp Bejelentés napja: 1979. XI. 2. (Rí—733) NSZO3 A 61 K 31/395 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1982. XII. 28. Szabadalmi Tár. ' V ’ ^ Vt __J- ULAJD Megjelent: 1985. VII. 31. Feltalálók: dr. Takácsi Nagy Géza oki. gyógyszerész, 40% dr. Szepesi Gábor oki. gyógyszerész, 35% dr. Gazdag Mária oki. gyógyszerész, 25% Budapest Szabadalmas: Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest Eljárás vinkánszármazékok parenterális beadásra alkalmas oldatainak előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás a vinkaminsav- vagy apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterek, továbbá a vinkanol stabil, huzamos ideig bomlás nélkül tárolható, parenterális beadásra alkalmas oldatainak az előállítására. 5 Ismeretes, hogy a természetes eredetű vagy pedig félszintetikus vagy szintetikus úton előállított eburnamenin- és dihidroebumamenin-származékok, főként a vinkaminsav és apovinkaminsav-(rövidszénláncú)-alkilészterei és a vinkanol a perifériás rezisztencia csökkentése révén érspazmuson, illet- 10 ve áramlási zavaron alapuló vaszkuláris fejfájások, valamint hipertenzív és arterioszklerotikus érkrízisek kezelésére használhatók. Hatásuk orális adagolás esetén nagyobb dózis ellenére is lassabban fejlődik ki, mint parenterális adagoláskor. Olyan esetekben tehát, amikor gyors hatás elérése kívá- 15 natos, a gyorsabb felszívódás biztosítására parenterális kezelésre van szükség. Ismeretes azonban az is, hogy az említett eburnameninilletőleg dihidroeburnamenin-származékoknak a parenterális beadásra alkalmas oldószerekkel, mint vízzel, híg vizes 20 etanollal, glicerinnel vagy glikollal készített oldatai nem mutatnak kielégítő stabilitást, tárolás közben viszonylag rövid idő alatt megindul a bomlásuk, ami az oldat terápiás hatásának a csökkenését eredményezi. Az említett hatóanyagok vizes vagy vizes egy- vagy többértékű alkoholos oldatokban 25 bekövetkező bomlásának okait vizsgálva azt találtuk, hogy ez a bomlás a vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsav-észterek esetében az észterek hidrolízisének, a vinkanol esetében pedig a vinkanol oldatban bekövetkező izomerizációjának tulajdonítható. 30 2 Bár az említett hatóanyagok oldatban bekövetkező bomlása vagy izomerizációja már régóta ismert (2 191 891 sz. francia szabadalmi leírás), kielégítő javaslat a probléma megoldására az eddigi irodalomban nem található. Az idézett 2 191 891 sz. francia szabadalmi leírás ezért elsősorban liofilizált és csak közvetlenül a beadás előtt feloldandó injekciós készítmények alkalmazását javasolja, másrészt olyan eljárást ismertet a vízben szabad bázis alakjában nem oldódó és savaddíciós sók alakjába^ vizes oldatban gyorsan epimerizálódó vinkanol injektálható vizes oldatainak előállítására, amely szerint a vinkanolt mononátrium-dihidrogén-foszfáttal és/vagy dinátrium-hidrogén-foszfáttal képezett vegyes sóvá alakítják át és ezt oldják ugyané kétféle nátrium-hidrogén-foszfát desztillált vízzel készített oldatában. így 6 és 7 közötti pH-értékű oldatot kapnak, amelynek stabilitása a leírás szerint olyan, hogy az oldat elkészítésétől számított 24 óra múlva az oldat még nem mutat változást. Ez az oldat tehát tartósan stabilnak, huzamosabb ideig tárolhatónak semmiképpen sem mondható, ezért azután az idézett leírás is elsősorban a liofilizált és közvetlenül a beadás előtt vízben oldandó vinkanoltartalmú injekciós készítmények előállítását ismerteti és ajánlja. A csekély stabilitás mellett az idézett leírás szerinti eljárás további hátránya a korlátozott oldékonyság; a leírás szerint ilyen módon legfeljebb 2,5 mg/ml hatóanyagtartalmú oldat állítható elő. Még kevesebb adat található az eddigi irodalomban a vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsav-alkilészterek parenterális beadásra alkalmas oldatainak az előállítására. A 2 191 890 sz. francia szabadalmi leírás a vinkaminsavetilészter parenterális beadására az észter valamely sójának 181940
